雷貝拉唑在進展性缺血性腦卒中治療中的價值探討

羅葉婷，葉 鵬，楊云珠

進展性缺血性腦卒中是急性缺血性腦卒中中常見而嚴重的臨床亞型，約占全部缺血性腦卒中的26%～43%，臨床表現為神經功能漸進性惡化，具有較高的死亡率和致殘率，其出現提示預后不良可能[1]。針對進展性缺血性腦卒中患者，除特異性的血管內介入治療及時間窗內的溶栓治療外，對非心源性腦卒中患者盡早啟用抗血小板聚集藥物治療，是現唯一有充分循證醫學證據支持且被國內外指南推薦的方案[2]。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南 2014》明確指出：發病在24 h內，具有卒中高復發風險(ABCD2 評分≥4 分)的急性非心源性短暫性腦缺血發作(TIA)或輕型缺血性卒中患者[美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分 ≤3分]，應盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療21 d，但應嚴密觀察出血風險[3]。遵循這一原則，臨床治療進展性缺血性腦卒中時，雙聯抗血小板聚集治療廣泛運用，腦卒中再發風險及進展率顯著降低[2，4～6]。但隨之提升出血風險，尤以消化道出血最重要及最常見[7]。出血本身所致的血液循環低灌注亦是常見的缺血性腦卒中病因，其出現可進一步加速缺血性腦卒中進展、惡化及增加缺血事件的死亡率[8，9]，且出血疾病發生后常需減量甚至停用抗血小板聚集類藥物，使得缺血性腦卒中本身也可因減藥及停藥進一步加重、惡化。為此《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識(2012年)》和《美國ACCF/ACG/AHA2008降低抗血小板藥物和NSAIDs的消化道風險專家共識》均推薦服用氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板患者預防性應用質子泵抑制劑(PPI)[10，11]。但氯吡格雷和PPI合用可能會引起兩者相互作用，降低氯吡格雷抗血小板聚集作用[12]，故以上專家共識爭議廣泛。PPI聯合氯吡格雷對抗血小板聚集作用影響從而導致心血管事件增加的研究證據不一，尚無明確結論[7]。本研究通過探討對雷貝拉唑在進展性缺血性腦卒中治療中的作用擬為臨床醫療提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2017～2019年在我院神經內科住院治療的進展性缺血性腦卒中患者80例。入選標準：(1)發病24 h以內；(2)發病后神經缺損癥狀及體征進行性加重，美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分下降>2分；(3)經頭部CT或MRI明確缺血性腦卒中診斷；(4)首次發病[13]。排除標準：(1)有使用雙聯抗血小板聚集治療禁忌證；(2)心源性栓塞引起的腦卒中；(3)伴有意識障礙；(4)接受抗凝、溶栓及心血管內介入治療；(5)發病前已接受抗凝及抗血小板聚集治療；(6)有嚴重的心、肝、腎及血液系統疾病；(7)有出血疾病及出血傾向；(8)凝血酶原時間(PT)超過正常值1.5倍；(9)血小板數量低于100×109/L；(10)后循環區域腦卒中。隨機分為2組，既觀察組和對照組。其中觀察組40例，對照組40例。觀察組中男22例，女18例，年齡44～82歲[平均(66.10±8.99)歲]，治療前血小板最大聚集率(MAR)為(60.08±12.49)%；對照組中男21例，女19例，年齡39～85歲[平均(64.65±9.00)歲]，治療前MAR為(55.12±10.99)%。

兩組患者性別、年齡、體重指數、腦卒中危險因素、用藥史、入院NIHSS評分、治療前MRA、C14尿素呼吸實驗結果(腦卒中急性期患者不宜行胃鏡檢查，幽門螺旋桿菌感染是胃潰瘍明確及重要的獨立危險因素，故選擇此項無創檢查評估幽門螺旋桿菌感染情況)、CYP2C19基因多態性分型(*1/*1為快代謝型，*1/*2、*1/*3為中代謝型，*2/*2、*2/*3、*3/*3 為慢代謝型)及治療前MAR等基本資料比較差異均不顯著(P>0.05)。具有可比性(見表1)。

1.2 治療方案 所有患者入院后均予以阿司匹林腸溶片(德國拜耳醫藥保健有限公司，規格100 mg/片，國藥準字J20171021)100 mg/次，1 次/d，清晨空腹時服用，及氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司，規格75 mg/片，國藥準字J20180029)75 mg/次，1 次/d，21 d后停用氯吡格雷；其他治療，所有患者均予以瑞舒伐他汀20 mg/次，1次/d，7 d后改為10 mg/次，1 次/d，并酌情予以擴容、吸氧、腦細胞保護、改善腦循環、適當的脫水、降血壓、降血糖、防治感染、保持水和電解質平衡、預防深靜脈血栓及康復等常規治療。在此基礎上，觀察組予以雷貝拉唑腸溶片(江蘇豪森藥業股份有限公司，規格10 mg/片，國藥準字H20020330)10 mg/次，1 次/d。醫護人員每日指導入選患者正確服用藥物保證100%依從性。

1.3 抗血小板聚集效果評估 采用PL-12血小板分析儀測定血小板聚集功能，該儀器以庫爾特原理為基礎應用連續血小板計數法，通過觀察誘聚劑引起血小板聚集前后全血中血小板數量的改變來評估血小板功能。本研究以MAR做為觀測指標評估兩組患者抗血小板聚集療效，并定義接受正規抗血小板聚集治療后MAR≧50%為抗血小板聚集治療基本無效[14]。入組患者治療前、治療7 d后均予MAR檢測。

1.4 療效評估 治療90 d后經2名醫師電話隨訪或預約門診隨訪對患者進行神經功能缺損及預后評價，量表采用美國國立衛生研究院卒中評分量表(NIHSS)及改良Rankin量表(mRS)。

1.5 上消化道事件 記錄治療期間患者上消化道出血發生情況，于治療后3 d、7 d、14 d、21 d分別行糞便常規檢查，排除肉眼不可見的少量消化道出血。

2 結 果

2.1 兩組患者MRA比較 兩組患者治療7 d后的MRA見表2。可以發現，觀察組和對照組間MRA差異無統計學意義(P>0.05)，提示雷貝拉唑對氯吡格雷的抗血小板聚集作用無明顯影響。

2.2 兩組間的療效比較 兩組患者治療3 m后的預后比較見表3。由此可見，觀察組的mRS評分及NIHSS評分均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，提示雷貝拉唑具有改善進展性缺血性腦卒中患者預后的療效。

2.3 上消化道出血發生比較 兩組患者治療期間上消化道出血發生比較見表4。由此可見，觀察組的上消化道出血事件發生率為2.5%，明顯低于對照組的22.5%，差異具有統計學意義(P<0.01)，提示預防性應用氯吡格雷可顯著性降低上消化道出血的發生。

2.4 上消化道出血發生的多因素分析 將入選本次研究的80例患者的基本資料及實驗室檢查結果中有意義的單因素納入多因素二元Logistic回歸分析顯示，C14尿素呼吸實驗陽性、CYP2C19 *1/*1型基因、高入院NIHSS評分是雙抗期間上消化道出血事件發生的獨立危險因素(P<0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者抗血小板聚集效果比較

表3 兩組患者療效比較

表4 兩組患者上消化道出血發生比較

表5 上消化道出血發生的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

血液凝聚狀態及血栓形成是進展性腦卒中發生、發展的重要因素，其過程中血小板的作用尤為顯著，血小板通過在病灶血管的動脈粥樣硬化斑塊破裂處聚集形成血小板栓子，并介導炎癥反應，進一步促進卒中的進展[15，16]。因此，早期啟動雙聯抗血小板治療在進展性腦卒中治療中顯得尤為重要。王擁軍教授開展的一項完全在中國進行的隨機、雙盲、安慰劑對照多中心臨床研究—CHANCE研究，再次肯定了阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板聚集治療方案的顯著療效，并證實接受雙抗患者在治療后的1 y仍可因此獲益[17]。值得注意的是，阿司匹林通過抑制TXA2介導的血小板聚集，從而破壞PGE2和PGI2介導的胃粘膜保護機制；而氯吡格雷通過選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與之血小板受體的結合和繼發性ADP介導的糖蛋白復合物的活化，進而影響受損胃粘膜的愈合[18]。故隨著雙聯抗血小板臨床廣泛運用，不可避免的帶來了以上消化道出血為著的不良反應。在雙抗患者中，上消化道出血通過降低循環血容量及迫使抗血小板聚集治療方案的終止，參與缺血性腦卒中的進一步發生、發展[7，8]。

預防性應用PPI效果肯定，能顯著降低上消化出血事件發生率[19]。然而新近研究表明，PPI是缺血事件發生的獨立危險因素[7，20，21]，其促進缺血事件的發生、發展可能通過以下幾種機制：PPI抑制二甲基精氨酸水解酶(DDAH)活性，使后者的代謝產物二甲基精氨酸(ADMA)增多，ADMA是一氧化氮合酶(NOS)內源性競爭性抑制劑，其增多使NOS受抑制，從而抑制L-精氨酸代謝為一氧化氮及瓜氨酸，一氧化氮的減少進而減弱血管舒張功能；另外，一些研究認為PPI可影響血液動力學改變或導致如維生素B12等營養成分吸收障礙，進而增加缺血事件的發生[22～24]。再者，體外試驗和早期臨床回顧性研究也表明，PPI通過與氯吡格雷競爭性抑制細胞色素p450同工酶CYP2C19，可減弱氯吡格雷的抗血小板聚集功能[7]。因此，PPI聯合氯吡格雷在缺血性疾病中的應用價值尚無明確結論[7]。

雷貝拉唑與傳統PPI不同，它主要通過非酶降解而不依賴細胞色素P450酶，雖其代謝產物硫醚復合物對CYP2C19有抑制作用，但被認為是與氯吡格雷相互影響較小的PPI種類之一[7]。通過此次研究發現，雷貝拉唑對阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板聚集治療后的血小板最大聚集率無明顯影響(P>0.05)。另外值得關注的是，在應用雙聯抗血小板聚集藥物的進展性腦卒中患者中預防性的應用雷貝拉唑可以提升患者預后水平(P<0.05)，可能與明顯減少上消化道出血事件發生率相關(P<0.01)。減少上消化道出血事件，有利于雙聯抗血小板聚集治療方案的全程完成率，并能提高患者長期服用抗血小板聚集治療的依從性，對于腦卒中二級預防具有深遠影響。對于需長期使用抗血小板聚集藥物的患者，《2016年抗栓治療消化道損傷中國專家建議》明確推薦常規行內鏡下檢查評估相關出血風險以決定是否需預防性應用PPI[7]。然而，對于正在使用雙聯抗栓藥物腦卒中急性期患者相關指南并不推薦常規行消化道內鏡檢查[25]。結合本次研究結果，C14尿素呼吸實驗陽性是雙抗期間上消化道出血事件發生的獨立危險因素，且一些既往研究同樣肯定了幽門螺旋桿菌感染與抗血小板聚集治療后上消化道出血事件發生的緊密聯系[26]。因此，對于需要雙聯抗血小板聚集治療的急性缺血性腦卒中患者完善C14尿素呼吸實驗可能是必要的。同時本次研究結果發現，CYP2C19*1/*1型基因、高入院NIHSS評分同樣為雙抗期間上消化道出血事件發生的獨立危險因素，因此有理由認為，對于急性缺血性腦卒中患者除常規完善NIHSS評分的同時，明確CYP2C19基因多態性分型不但有利于精準制定抗血小板聚集治療方案，同樣有利于抗栓相關的出血事件的預防[27]。

綜上，雷貝拉唑對于氯吡格雷的抗血小板聚集治療效果無明顯影響。對于使用氯吡格雷聯合阿司匹林治療的進展性缺血性腦卒中患者，合用雷貝拉唑有利于預防上消化道出血事件發生、改善患者預后。特別是對于有幽門螺旋桿菌感染、CYP2C19 *1/*1型基因、高入院NIHSS評分等多重危險因素的患者，預防性應用雷貝拉唑可能是必要的。本研究納入病例數有限，既往其他研究發現，對于雙抗患者，年齡、吸煙史同樣也是值得關注的上消化道出血事件的危險因素[26]，在今后的研究中我們將進一步明確。