頸淋巴結清除術前不同劑量131 I對甲狀腺癌患者唾液腺功能和生活質量的影響及作用機制研究

樊雪緣，楊綺，周凡，廖杰

宜賓市第二人民醫院核醫學科，四川宜賓644000

甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）是臨床上最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，好發于中青年女性，主要為分化型和未分化型兩種，隨著人們生活方式及習慣的改變，其發病率呈現出上升的趨勢[1]。其中分化型TC占所有TC的80%，且極易發生轉移并累及其他重要器官和組織，對患者的生命安全造成嚴重威脅[2-3]。目前，TC以外科手術切除病變組織為主要治療方式，但術后復發率較高[4]。131I輔助外科手術進行治療，可清除殘留的腫瘤細胞和轉移灶，具有較為良好的療效和生存預后[5]，但也有研究認為，131I輔助治療后易出現明顯的唾液腺損傷[6]。目前關于131I使用劑量也存在較大爭議，且不同劑量131I輔助治療對TC患者的唾液腺功能、細胞周期和細胞凋亡率等影響的相關報道較少。因此，本研究為探討頸淋巴結清除術前不同劑量131I對甲狀腺癌患者唾液腺功能和生活質量的影響及作用機制研究，為臨床使用提供指導，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2019年1月宜賓市第二人民醫院收治的64例TC患者。納入標準：①經病理學及影像學檢查確診；②首次檢查確診，此前未接受任何相關治療；③年齡18～60歲，意識清醒、行動方便；④既往體健，未合并冠心病、高血壓、糖尿病或高血脂等慢性疾病；⑤未服用任何甲狀腺素及相關制劑。排除標準：①既往頸部手術史者；②既往抽煙、酗酒及吸毒史者；③治療期間出現與原發病無關的病癥者；④腫瘤細胞出現腦轉移或骨轉移者；⑤合并嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病者。采用隨機數字表法將64例患者分為低劑量組和高劑量組，各32例。低劑量組，男8例，女24例，年齡21～56歲，平均年齡為（42.16±3.66）歲；TNM分期[7]：Ⅱ期20例，Ⅲ期12例。高劑量組，男10例，女22例，年齡23～57歲，平均年齡為（43.08±3.93）歲；TNM分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期9例。低劑量組和高劑量組患者性別、年齡、TNM分期等基線特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有研究對象及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者入組后完善各項檢查，治療前均給予患者131I輔助治療，低劑量組患者治療劑量為1.1～3.7 GBq（30～100 mCi），高劑量組患者治療劑量為5.5～7.4 GBq（150～200 mCi）。所有患者均接受胸部CT和X線等掃描檢測并常規切除患者的甲狀腺和峽部腫瘤組織，并依據不同方位進行淋巴結清除，位于中央者23例，解剖喉返神經，清除氣管旁、甲狀腺周圍和患側喉返神經周圍淋巴結；位于側方者25例，牽開或離斷胸鎖乳突肌，游離并牽開頸內靜脈，切除其周圍和后方淋巴脂肪組織；位于下方者16例，牽開頦下和頜下肌肉組織，清除頜下和頦下淋巴結。治療后12 h均給予維生素C咀嚼，治療期間忌食富含碘的食物及相關藥物1個月，間隔3個月給予第2次相同治療，囑患者多飲水并服用醋酸潑尼松片以減輕局部放射性炎性反應所致的水腫，治療后給予全身掃描以監測患者的治療情況。所有患者治療結束1周后開始口服左甲狀腺素鈉片，開始劑量為50～100 μg/d，可每隔2～4周增加 25～50 μg/d，一般維持劑量為 100～200 μg/d。直到促甲狀腺相關激素水平控制到正常水平。

1.3 檢測方法和觀察指標

1.3.1 唾液腺功能分別于治療前后測定兩組患者的唾液pH值、靜態唾液流率和動態唾液流率以評價其唾液腺功能。其中靜態唾液流率檢測方法為：檢測前1天臨睡前給予口腔清潔，并維持8 h不刷牙和漱口，空腹、端坐于安靜室內、頭稍前傾、眼睛睜開，先用蒸餾水漱口，手持20 ml量筒，使唾液沿下唇逐漸滴入量筒內（囑患者勿咽下及吸吮唾液），持續10 min，結束時將口內剩余唾液全部吐入試管，收集并測定其靜態唾液流率。取唾液5 ml，置入無菌試管，采用精密pH試紙測定唾液pH值。動態唾液流率檢測方法為：檢測完靜態唾液流率后即將枸櫞酸（0.1 mol/L）滴于舌背前部6 min，采集唾液的方法同靜態唾液流率，收集唾液并測定其動態唾液流率。唾液流率（ml/min）=單位時間內唾液分泌總量。

1.3.2 生活質量分別于治療前后采用健康調查簡表（the MOS 36-item short-form health survey，SF-36）評價兩組患者的生活質量，包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能和精神健康，分值越高表示生活質量越好[8]。

1.3.3 細胞周期和細胞凋亡率手術過程中收集兩組患者切除的TC組織，病理學檢查確認組織的性質，生理鹽水清洗TC組織并用吸水紙吸干水分，將組織放入液氮中迅速冷凍，-70℃冰箱保存。取兩組患者的TC組織的勻漿樣本，從組織中提取細胞并分為低劑量亞組和高劑量亞組，采用流式細胞儀檢測激發波長488 nm處的細胞分布情況，根據軟件計算細胞周期（G0/G1期、S期和G2/M期）。采用TUNEL細胞凋亡檢測試劑盒對細胞凋亡率進行檢測，采用TUNEL試劑標記凋亡細胞，DAPI試劑標記細胞核并反映細胞總數，熒光顯微鏡下分別觀察凋亡細胞數目和細胞總數，計算細胞凋亡率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析。計數資料以例數表示；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 唾液腺功能比較

治療前，兩組患者的唾液pH值、靜態唾液流率和動態唾液流率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的唾液pH值較治療前升高，靜態唾液流率和動態唾液流率均較治療前下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，低劑量組患者的唾液pH值低于高劑量組，靜態唾液流率和動態唾液流率高于高劑量組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組TC患者唾液腺功能比較

2.2 生活質量評分比較

治療前，兩組患者的SF-36量表各維度評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的SF-36量表各維度評分均高于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；低劑量組患者SF-36量表各維度評分均高于高劑量組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組TC患者生活質量評分比較

2.3 細胞周期和細胞凋亡率比較

低劑量亞組的G0/G1期細胞數和細胞凋亡率均明顯低于高劑量亞組；S期和G2/M期細胞數明顯高于高劑量亞組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 低劑量亞組和高劑量亞組中細胞周期和細胞凋亡率比較

3 討論

TC患者發病機制復雜，主要與內分泌代謝失衡、環境輻射、I缺乏等因素有關，以分化型為主，惡性程度較低，臨床病情進展速度較慢，但易發生病灶轉移。TC發病后，患者甲狀腺內出現腫塊且質地堅硬、固定和頸淋巴結腫大等癥狀，一旦累及其他重要器官和組織，不僅嚴重影響患者的生活質量，甚至可導致死亡[9-10]。由于外科手術難以徹底清除腫瘤組織，實踐中隨著TC手術方式不斷發展，選擇頸淋巴結清除術可針對性清除其他微小淋巴結，在一定程度上提高了腫瘤組織和淋巴結的清除率，臨床上被廣泛使用，但該術式也無法徹底清除腫瘤組織[11-12]。因此需要131I輔助治療，131I進入機體后被甲狀腺吸收，對殘余的腫瘤組織進行破壞，進而達到治療效果。因131I安全劑量范圍較大，目前尚未有統一的治療劑量和標準[13]。

放射性131I在衰變時產生一定的γ射線，進而對機體器官功能等造成一定的損害，王建等[14]研究也指出131I會在治療過程中對患者本人、家屬及醫務工作者產生一些不良反應，劑量越大，不良反應越多。此外，由于唾液腺小葉導管上皮細胞的細胞膜上存在豐富的Na/I同向轉運體，因其血供豐富，可從血液中主動攝取131I而引起唾液腺的放射性損傷。李歡等[15]研究指出，131I引起的唾液腺損傷若不及時干預可引起口腔干燥綜合征、涎腺炎等不可逆的遠期并發癥。131I會對腺體造成不同程度的破壞，降低靜態唾液流率、動態唾液流率，導致碳酸氫鹽和其他無機磷酸鹽在唾液中堆積，濃度逐漸升高，使得pH值升高；當劑量升高時，靜態唾液流率和動態唾液流率越低，pH值升高越明顯[16]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的唾液pH值較治療前升高，靜態唾液流率和動態唾液流率均較治療前下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，低劑量組患者的唾液pH值低于高劑量組，靜態唾液流率和動態唾液流率均高于高劑量組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

李祖茂等[17]研究指出，不同劑量的131I均能使細胞周期停滯于G0/G1期，增加凋亡細胞率。本研究結果顯示，低劑量亞組的G0/G1期細胞數和細胞凋亡率均明顯低于高劑量亞組；S期和G2/M期細胞數明顯高于高劑量亞組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明不同劑量131I均可殺傷腫瘤細胞，使增殖過程停滯于G0/G1并誘導細胞凋亡，但低劑量治療效果稍弱。TC細胞或其轉移的腫瘤組織具有很強的攝I能力，131I治療具有較好的靶向作用，可借助其衰變過程中發射出的γ射線和β射線，殺死1～2 mm范圍組織中的腫瘤細胞及正常細胞，破壞腫瘤細胞功能，并在一定程度上抑制甲狀腺組織功能，進而抑制甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）的分泌，由于TH可產生促進作用進而間接調控腫瘤細胞的生長，抑制TH分泌時具有較好的抑制TC轉移及復發的作用[18-19]。131I的劑量決定了γ射線和β射線的密度，131I劑量越大，對腫瘤細胞的殺傷效應明顯。但131I劑量過大會造成鄰近腺體受到損傷，對甲狀腺功能產生一定的影響。在131I輔助頸淋巴結清除術對TC患者進行治療的過程中，應當注意調整劑量，以使其發揮最好的治療效果而產生較小的不良反應。本研究表明，治療后，兩組患者的生活質量評分均高于治療前，差異具有統計學意義（P＜0.05）；低劑量組患者生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能和精神健康評分均高于高劑量組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。進一步表明低劑量131I輔助頸淋巴結清除術對改善TC患者的預后療效更佳[20-21]。

綜上所述，1.1～3.7 GBq治療劑量的131I輔助頸淋巴結清除術對TC患者進行治療，可減輕高劑量131I輔助治療所帶來的唾液腺損傷，提高患者生活質量，值得臨床借鑒。