靶向聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌患者的療效及TSGF、CEA的變化研究

路琳，崔秀潔，孫瀹倪

朝陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧朝陽122000

結(jié)腸癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢，且病死率較高[1-2]。結(jié)腸癌的誘因多且復雜，飲食、吸煙、遺傳等因素均與結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關，且結(jié)腸部分的毛細血管和淋巴管較為豐富，患者易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，病情進展快，給結(jié)腸癌的治療增加了困難[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)，15%的結(jié)腸癌患者發(fā)生了肝、肺等臟器轉(zhuǎn)移[5]。由于晚期結(jié)腸癌患者往往錯過了手術治療的最佳時期，因此，晚期結(jié)腸癌的治療更有賴于藥物的治療，而化學藥物治療是晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的主要治療方法，如亞葉酸鈣+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶（FOLFOX-6）等經(jīng)典化療方案[6]，可延長患者的生存時間，改善患者的預后。但是，單純靜脈化療治療結(jié)腸癌具有明顯的局限性，且病情進展率較高[7]。西妥昔單抗是作用于表皮生長因子受體的單克隆抗體，適用于KRAS基因野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，可通過抑制腫瘤新生血管生成從而促進腫瘤細胞的凋亡。本研究探討了西妥昔單抗聯(lián)合化療與常規(guī)療法治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2018年12月朝陽市中心醫(yī)院收治的結(jié)腸癌患者。納入標準：符合結(jié)腸癌的診斷標準[8]；臨床資料完整。排除標準：合并其他部位惡性腫瘤；合并自身免疫系統(tǒng)疾病；合并甲狀腺疾病等疾病；有重大手術史。根據(jù)納入、排除標準，本研究共納入80例結(jié)腸癌患者。根據(jù)治療方法的不同將其分為靶向聯(lián)合化療組和常規(guī)化療組，每組40例。靶向聯(lián)合化療組中，男24例，女16例；年齡為28～76歲，平均年齡為（47.85±9.10）歲；臨床分期：A期12例，B期11例，C期17例。常規(guī)化療組中，男21例，女19；年齡為28～76歲，平均年齡為（48.79±9.21）歲；臨床分期：A期13例，B期12例，C期15例。兩組患者的性別、年齡和臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

常規(guī)化療組患者接受常規(guī)化療（靜脈化療）方案進行治療：靜脈滴注奧沙利鉑100 mg/m2，2 h，第1天，靜脈滴注亞葉酸鈣400 mg/m2，2 h，第1天；靜脈滴注 5-氟尿嘧啶 2400～3000 mg/m2，46 h，第 1天。每2周化療1次，連續(xù)化療3～5次。

靶向聯(lián)合化療組患者接受分子靶向藥物（西妥昔單抗）聯(lián)合化療的方案進行治療：在靜脈化療的基礎上聯(lián)合靜脈滴注100 ml 5 mg/kg的西妥昔單抗注射液+100 ml 0.9%NaCl注射液的混合液，90 min內(nèi)滴注完畢，每2周治療1次，連續(xù)治療3～5次。治療3個月后，兩組患者到醫(yī)院復查進行隨訪。

1.3 療效評價標準

于治療3個月后對可測量病灶進行療效評價，依據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）將患者的臨床療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。CR：可見病灶完全消失，維持1個月以上；PR：腫瘤最大直徑之和縮小＞30%；SD：介于PR和PD之間的患者；PD：腫瘤的最大徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%；緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。于根治治療前、治療后1個月采用Elissa法進行血清腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的檢測，比較兩組患者治療前后的血清腫瘤標志物水平。

1.4 生活質(zhì)量情況評價

治療前后，采用歐洲癌癥研究與治療組織生存質(zhì)量問卷第3版（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire-core 30，EORTCQLQ-C30 V3.0）簡體中文版[9]對全部患者的生活質(zhì)量進行評價。該問卷共包含30個條目，可分為15個領域，各個領域包含的條目相加再除以條目數(shù)即可得到該條目的粗分，采用線性變換方法將粗分轉(zhuǎn)化為0～100內(nèi)取值的標準分。該研究僅對患者的總體生活質(zhì)量情況進行了評價，評分越高，表示生活質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果的比較

靶向聯(lián)合化療組患者的緩解率為35.0%（14/40），高于傳統(tǒng)治療組患者的15.0%（6/40），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.267，P＜0.05）。靶向聯(lián)合化療組患者的總有效率為82.5%（33/40），高于傳統(tǒng)治療組患者的 62.5%（25/40），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.013，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的治療效果[n（%）]

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清中的TSGF、CEA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，靶向聯(lián)合化療組患者血清中的TSGF、CEA水平均明顯低于常規(guī)化療組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表 2）

表2 兩組患者治療前后血清TSGF、CEA水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清TSGF、CEA水平的比較（±s）

組別靶向聯(lián)合化療組（n=40）常規(guī)化療組（n=40）t值TSGF（U/ml）治療前78.62±4.06 79.93±3.22 1.599治療后72.77±4.73 76.61±4.05 3.900 CEA（ng/L）治療前19.48±3.89 19.74±3.97 0.296治療后8.42±3.08 12.78±4.07 5.403P值 ＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評分的比較

治療前，靶向聯(lián)合化療組患者的生活質(zhì)量評分為（37.64±10.73）分，常規(guī)化療組患者的生活質(zhì)量評分為（37.12±10.09）分，兩組患者的生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，靶向聯(lián)合化療組患者的生活質(zhì)量評分為（76.48±12.85）分，明顯高于常規(guī)化療組患者的（43.27±11.96）分，差異有統(tǒng)計學意義（t=11.653，P＜0.01）。

3 討論

結(jié)腸癌是一種好發(fā)于結(jié)腸部位的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，以40～50歲年齡段的發(fā)病較多見[10]。據(jù)流行病學統(tǒng)計，結(jié)腸癌的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的10%～15%，其中，大部分結(jié)腸癌細胞的增殖速度較慢，主要為對化療藥物敏感性較低的分化型腺癌[11]。不良的飲食習慣、吸煙、遺傳等因素均可能誘發(fā)結(jié)腸癌；此外，由于結(jié)腸部位的毛細血管、淋巴管的引流較為豐富，因此，臨床上結(jié)腸部位的惡性腫瘤的發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率較高[12]。目前，臨床上缺乏靈敏度和特異度均較高的早期結(jié)腸癌診斷指標，早期結(jié)腸癌的臨床表現(xiàn)多不明顯，一旦確診，大部分患者往往已經(jīng)發(fā)展至進展期，錯過了治療的最佳時期，為后期的治療增加了難度。部分結(jié)腸癌患者確診時已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移[13]。化療是目前治療結(jié)腸癌的常用方法之一，采用FOLFOX-6方案進行靜脈化療可以通過抑制結(jié)腸腫瘤細胞的DNA復制、染色體擴增或紡錘體的形成等過程，抑制腫瘤細胞的增殖活性，促進腫瘤細胞的凋亡，實現(xiàn)抗腫瘤的目的。但是，絕大多數(shù)化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常組織器官會造成不同程度的損害，且引起的不良反應較多，影響患者的機體免疫力；部分患者因嚴重的不良反應而被迫減少用藥劑量或被迫停藥，顯著降低了治療效果[14]。在關于結(jié)腸癌發(fā)病機制，TSGF是惡性腫瘤及其周邊毛細血管發(fā)生惡性增殖的結(jié)果，并隨著腫瘤的形成和生長逐漸釋放至外周血，可通過與多種指標聯(lián)合檢測，增強顯色深度，從而提高早期診斷結(jié)腸癌的準確度。TSGF又稱惡性腫瘤相關物質(zhì)群，是國際上認可的與惡性腫瘤生長相關的糖代謝產(chǎn)物和其他代謝物的總稱。早期結(jié)腸癌患者血清中的TSGF水平即可顯著升高，對惡性腫瘤的早期診斷具有重要意義，可作為早期結(jié)腸癌篩查、鑒別診斷和患者病情動態(tài)變化的檢測指標。有研究報道，TSGF對早期結(jié)腸癌診斷的靈敏度超過80%[16]。CEA是從結(jié)腸癌和胚胎結(jié)腸組織中提取的具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一種常見的腫瘤相關性抗原，其在細胞質(zhì)中形成，通過細胞膜分泌至細胞外，然后進入周圍體液，可在多種體液中檢出，臨床上，被作為結(jié)直腸癌診斷及監(jiān)測的特異性標志物。有研究發(fā)現(xiàn)，CEA在結(jié)直腸癌、肺腺癌等惡性腫瘤患者的血清中均表達[17-18]。本研究結(jié)果顯示，采用分子靶向藥物（西妥昔單抗）聯(lián)合化療方案進行治療后，患者血清中的TSGF、CEA水平明顯下降，且治療效果明顯高于常規(guī)化療，說明靶向治療聯(lián)合化療對結(jié)腸癌具有較好的治療效果。分子靶向藥物包括表皮生長因子受體單克隆抗體——西妥昔單抗、抗血管內(nèi)皮生長因子——貝伐珠單抗等。本研究選取的分子靶向藥物為西妥昔單抗，其為常見的表皮生長因子抑制劑，通過抑制結(jié)腸癌細胞的生長，促進結(jié)腸癌細胞的凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，RAS野生型Ⅳ期結(jié)腸癌患者接受西妥昔單抗治療后，無進展生存期和總生存時間明顯延長[19-21]。同時，本研究結(jié)果顯示，接受分子靶向藥物（西妥昔單抗）聯(lián)合化療治療后，結(jié)腸癌患者的生活質(zhì)量評分明顯升高，說明靶向制劑聯(lián)合化療可顯著改善結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量，具有重要的臨床意義。

綜上所述，靶向聯(lián)合化療可以明顯降低結(jié)腸癌患者血清中的TSGF、CEA水平，提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床進一步研究。本研究的創(chuàng)新之處在于對比分析了常規(guī)治療與分子靶向藥物聯(lián)合化療對結(jié)腸癌患者血清腫瘤標志物TSGF、CEA的水平及患者生活質(zhì)量，證實了分子靶向藥物聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌的優(yōu)勢，為結(jié)腸癌患者的治療提供前景可觀的方法，同時為結(jié)腸癌的靶向治療提供新的思路，可促進結(jié)腸癌臨床治療的深入發(fā)展，具有重要的臨床意義，可大大降低結(jié)腸癌患者的病死率，提高患者生活質(zhì)量。本研究的不足之處在于納入的樣本量的樣本量較小，后期需擴大樣本進行多中心隨機對照試驗以確定靶向藥物聯(lián)合化療對結(jié)腸癌患者療效和預后的影響。