37例中國原發心臟彌漫大B細胞淋巴瘤患者的診療分析

張津京，張蕊，李艷

中國醫科大學附屬第一醫院血液科，沈陽110001

原發心臟淋巴瘤（primary cardiac lymphoma，PCL）是指病變僅累及心臟和（或）心包的結外淋巴瘤。PCL在臨床上非常罕見，發病率僅占心臟腫瘤的1%～2%，占結外淋巴瘤的0.5%，最常見的病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）[1-2]。目前國內尚未見關于原發心臟DLBCL的大宗研究，絕大多數病例均以個案的形式報道，本文通過收集國內確診的原發心臟DLBCL的個案報道，從一般資料、臨床癥狀、輔助檢查及治療等方面總結中國原發心臟DLBCL的特征，以期對臨床工作起到一定的指導作用。

1 方法

以“原發心臟淋巴瘤”“心臟”“淋巴瘤”“大B細胞”“primary cardiac lymphoma”“diffuse large B-cell lymphoma”在中國知網、萬方、維普等數據庫和PubMed中檢索1986—2017年發表的文獻。納入標準：①明確診斷為原發心臟DLBCL；②患者為中國公民。排除標準：①沒有足夠的診斷依據（病理結果）；②無法獲得全文。根據納入、排除標準，共獲得關于原發心臟DLBCL的個案報道39篇，相關病例36例，發表時間為2002—2017年。本研究一并納入中國醫科大學附屬第一醫院新近確診的1例原發心臟DLBCL患者的病歷資料。共收集病例37例，分析37例患者的診療資料。

2 結果

2.1 一般資料

共收集37例病例，其中男性23例，女性14例；年齡27～74歲，中位年齡61歲；大部分病例未提及人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）檢測情況，僅有8例患者檢測HIV但均為陰性；病例2和病例20既往有腫瘤病史，并且進行過多次化療；病例22既往有腎病綜合征病史，長期服用激素。（表 1[3-41]）

2.2 臨床特征

2.2.1 受累部位右心房是DLBCL最常見的受累部位，占78.4%（29/37），其次為右心室29.7%（11/37）、房間隔24.3%（9/37）、上腔靜脈21.6%（8/37）、左心房18.9%（7/37）、心包18.9%（7/37）、三尖瓣16.2%（6/37）、下腔靜脈13.5%（5/37），還可累及肺動脈、肺靜脈、主動脈、室間隔、左心室、冠狀動脈、冠狀靜脈及房室結。48.6%（18/37）的患者出現不同程度的心包積液。

2.2.2 腫瘤大小37例患者中有23例提及腫瘤大小，其中腫塊最小為1.9cm×1.6cm，最大為14.0cm×12.5cm。23例患者中僅有3例患者有兩個腫塊，其余患者均為單發腫塊。

2.2.3 臨床癥狀氣促和胸悶是DLBCL最常見的癥狀，分別占67.6%和56.8%，其次為浮腫（37.8%）、咳嗽（16.2%）、心悸（16.2%）、消化系統癥狀（10.8%）、胸痛（10.8%），個別病例表現為乏力甚至暈厥。僅有4例（10.8%）患者出現淋巴瘤常見的B癥狀發熱。

2.3 輔助檢查

2.3.1 實驗室檢查37例患者中有16例患者描述血常規情況，2例白細胞（white blood cell，WBC）水平略高，1例血小板（blood platelet，PLT）水平降低，1例中度貧血，余12例患者均未見異常。有17例患者提及乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）檢測情況，均呈不同程度升高，中位LDH值為501 U/L（248～2322 U/L）。共有12例患者描述骨髓穿刺結果，均未見異常。

2.3.2 心電圖檢查37例患者中有22例描述了心電圖檢查結果，其中2例心電圖未見異常，20例出現心電圖異常改變，主要包括竇性心動過速7例（35.0%）、房室傳導阻滯5例（25.0%）、T波改變5例（25.0%）、心房顫動3例（15.0%），其他包括室性心動過速2例及室顫1例，1例患者出現病態竇房結綜合征。

2.3.3 影像學檢查僅2例患者未提及超聲心動圖檢查結果，余35例患者均出現超聲檢查異常，通過經胸心臟彩超或經食管心臟彩超發現心臟內異常腫塊，并常伴有心臟多部位受累。計算機斷層掃描（CT）及磁共振成像亦可發現異常腫塊影，可以對超聲結果進一步確認且更清晰顯示病變的累及范圍。有6例患者行正電子發射斷層顯像-計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）檢查，均發現心臟腫物氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）代謝增高，且在化療后復查腫物消失[11-12,28,30,32,36]。

2.3.4 病理檢查所有患者均經病理診斷，其中21例行心臟腫瘤切除術，7例經胸腔鏡、經皮、經超聲、經縱隔鏡等行穿刺活檢，3例因腫瘤廣泛浸潤行心臟腫瘤探查術，2例行原位心臟移植術[11,15]，2例分別通過取頜下淋巴結、腎上腺病理明確診斷，1例通過心包積液檢測腫瘤細胞診斷，1例通過胸腔積液、心包積液沉淀物免疫組化確診。

2.3.5 免疫組化結果37例患者中有6例患者未詳細描述免疫組化結果。CD20在1例漿母細胞DLBCL中呈陰性表達，在其余30例患者中均呈陽性表達；CD79a、Ki-67、CD10、B 細胞淋巴瘤/白血病-6（B cell lymphoma/leukemia-6，Bcl-6）、多發性骨髓瘤原癌基因1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）、CD3及CD5的陽性表達率分別為95.0%（19/20）、93.3%（14/15）、31.6%（6/19）、57.1%（8/14）、85.7%（12/14）、25.9%（7/27）、38.5%（5/13）；3例患者檢測c-myc均為陽性表達，13例患者檢測Bcl-2，其中9例為陽性表達，其中c-myc陽性表達的3例患者中Bcl-2均為陽性表達，為雙表達淋巴瘤；有9例患者檢測CD30，4例患者檢測間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK），5例患者檢測EB病毒編碼的小RNA（Epstein-Barr virus-encoded small RNA，EBER），均為陰性表達。37例患者中有14例可以進行Hans分類，其中生發中心B細胞型（germinal center B-cell subtype，GCB）4例，非生發中心B細胞型（non-GCB）10例。

2.4 治療及預后

37例患者中有23例進行化療，單獨應用CHOP方案4例（其中1例聯合放療），最長隨訪時間為8個月；應用包括RCHOP方案的患者共14例，最長隨訪時間為88個月。37例患者中有5例未提及隨訪情況，3例失訪。共有9例患者死亡，其中有4例術中及術后2周內死亡，1例診斷后因惡

病質死亡，2例治療后復發患者進行放療及挽救化療無效分別于8個月及21個月死亡，2例于診斷后2個月死于心力衰竭及室性心動過速。生存的20例患者，隨訪時間為1～88個月。1年生存率為24.1%（7/29），2年生存率為6.9%（2/29）。

表1 37例原發心臟DLBCL患者的病歷資料

3 討論

原發心臟的淋巴瘤非常罕見，盡管本文檢索了1986—2017年的病例，但原發心臟DLBCL的個案是從2002年才開始陸續報道的，這可能是由于淋巴瘤的細化分類在2001年才由世界衛生組織（WHO）制定并指導臨床的診療[42]。在2011年以前國內共有10例報道，而2016年、2017年共有14例相關病例報道，提示該疾病的檢出率有所提高，這與臨床檢查及診斷手段的進步、醫療技術的發展有關。超聲、CT及磁共振成像等檢查手段的廣泛應用使心臟腫瘤得以早期發現，而心臟腫瘤切除、經皮或經超聲/CT引導下穿刺、經胸腔鏡或縱隔鏡取病理等技術的成熟使心臟腫瘤得以早期明確診斷，可以為患者爭取治療的機會[38,43]。

原發心臟DLBCL主要累及右心系統，尤其是右心房，其原因尚不明確[43]。有學者猜測其可能是由于胸導管收集淋巴液引流至上腔靜脈，進而直接進入右心房、右心室[1]。除了心房、心室，原發心臟DLBCL還可以侵犯包括心包、心瓣膜、房室結、大血管、房室間隔的心臟任何部位。原發心臟DLBCL常常為單發腫塊，可向心腔內生長壓塞心腔，亦可向心肌內浸潤性生長，引起的臨床癥狀主要與腫瘤侵犯部位不同有關。常可引起氣促、胸悶、顏面部和（或）雙下肢浮腫、心悸、胸痛等非特異性癥狀及各種心律失常如竇性心動過速、房室傳導阻滯、房顫及室顫，亦有因暈厥為首發表現的病例報道[39,43-44]，有文獻報道因腫瘤細胞浸潤導致的類似于急性心肌梗死的ST段抬高樣心電圖改變的PCL病例[45]。而淋巴瘤常見的B癥狀發生率很低，及時進行影像學檢查對于早期發現腫塊非常重要[46-47]。本研究37例患者中行超聲檢查的35例患者均有陽性發現，提示心臟彩超是發現心臟腫塊最簡單直接的有效檢查手段，而如果有條件行CT、磁共振成像甚至PET-CT等檢查可以對病變的累及范圍及良惡性質進行有效的判斷[12,46-48]。

DLBCL是PCL最常見的病理亞型，亦有Burkitt淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤等類型[1,45-46,49]，病理結果是診斷的“金標準”。DLBCL根據Hans模型可分為GCB和non-GCB，而在原發心臟DLBCL中這種分類并未普遍應用[1]。在本研究中，僅有14例患者可以進行Hans分類，其中以non-GCB為主，占71.4%（10/14），而non-GCB型DLBCL預后較GCB型差[50-51]。另外，根據WHO分類中將免疫組化檢測同時具有c-myc和Bcl-2或Bcl-6蛋白陽性表達的淋巴瘤稱為雙表達淋巴瘤，這類淋巴瘤具有較差的預后[52-53]。而在本研究中，雖然僅有3例患者同時進行了c-myc和Bcl-2的檢測，但結果顯示均為陽性，提示雙表達淋巴瘤在原發心臟DLBCL中可能占有較大比例，但這種猜測有待更多的病例進行驗證。而該3例雙表達淋巴瘤是否為雙打擊淋巴瘤（double-hit lymphoma，DHL）無法得知，因為在病例報道中均未進行相關的報道[22,28,31]。在原發心臟DLBCL中評價c-myc和Bcl-2/Bcl-6蛋白表達以及c-myc和Bcl-2/Bcl-6基因重排是否對于評估原發心臟淋巴瘤的不良預后有幫助有待于更多的研究證實。Ki-67反映腫瘤的增殖指數，與腫瘤的惡性程度及預后相關[54]，本研究發現原發心臟DLBCL的Ki-67陽性表達率非常高，15例檢測Ki-67的患者中除1例陰性表達外，其余均為陽性表達，其中13例患者為70%～95%。

PCL的治療手段主要包括化療、手術治療和放療等，手術雖可切除一部分腫瘤組織，但并不能改善患者遠期預后，化療是最有效的治療方法[1]。隨著利妥昔單抗在B細胞淋巴瘤中的廣泛應用，RCHOP化療方案被越來越多地應用到DLBCL。而在本研究中，單獨應用CHOP方案化療的4例患者中1例失訪，中位隨訪時間為6個月（2～8個月），而應用RCHOP方案化療的14例患者中1例失訪，中位隨訪時間為9.5個月（2～88個月），提示RCHOP方案可能延長患者生存時間。有研究認為心肌廣泛受累的PCL患者，需應用更強的治療方案如柏林法蘭克福明斯特方案（Berlin-Frankfurt-Munster，BFM）、間變性大細胞淋巴瘤99方案及自體造血干細胞移植等從而改善患者的遠期生存[55]。日本曾報道1例原發心臟DLBCL患者在接受手術及術后6個療程的CHOP化療后被治愈，其生存期長達13年[56]，但本研究發現原發心臟DLBCL患者的1年生存率為24.1%，2年生存率僅為6.9%，預后極差。猜測可能與原發心臟DLBCL中non-GCB亞型居多、Ki-67較高及雙表達淋巴瘤的存在有關，其更有效的治療方案有待探索驗證[57]。另外，本文入選的病例隨訪時間長短不一，由此統計出的生存率在一定程度上存在偏倚，期待更大樣本的臨床病例統計。

綜上所述，原發心臟DLBCL是非常罕見的腫瘤，預后差，需要更多的病例進一步研究其病理特點、預后和分子標志物，從而探索更有效的治療方案以改善患者預后。