乳腺癌患者甲狀腺激素和自身抗體的水平及臨床意義

岑福俊，楊劍波

賀州市人民醫院腺體血管外科，廣西賀州542899

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發病率呈逐漸上升趨勢，嚴重危害女性的健康和生命。目前，乳腺癌的發病原因尚未完全闡明，已有研究認為乳腺癌是多種因素共同作用的結果，乳腺上皮細胞在各種致癌因子的作用下異常增殖，從而促進乳腺癌的發生[1]。內源性激素在乳腺癌的發生、發展過程中發揮著重要的作用，其中，雌激素暴露時間延長是發生乳腺癌的危險因素[2]。乳腺、甲狀腺均屬于激素反應性器官。甲狀腺激素是人體重要的激素，參與調控機體的生長發育，與細胞的增殖、凋亡密切相關。甲狀腺激素水平的異常可影響垂體前葉催乳素的分泌，促進物質與能量的代謝[3]。催乳素是參與乳腺癌發生、發展的重要激素。有研究認為，乳腺癌的發生可能與甲狀腺激素水平有關[4]，但目前國內關于甲狀腺激素水平與乳腺癌發生的關系的相關研究較少。本研究探討了乳腺癌患者的甲狀腺激素和自身抗體水平變化，旨在為乳腺癌的臨床診療提供研究思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年2月賀州市人民醫院收治的乳腺癌患者。納入標準：①經病理學檢查確診為乳腺癌；②均為女性；③治療前1周接受過甲狀腺功能檢查；④治療前1周接受過血清甲狀腺激素和自身抗體水平檢測；⑤臨床資料完整。排除標準：①術前未接受過放療、化療等抗腫瘤治療；②有甲狀腺疾病病史，如亞急性甲狀腺炎后自愈、甲狀腺結節等；③雙側有濾泡增生，且甲狀腺功能正常；④合并肝腎功能不全、肥胖（體重指數≥28 kg/m2）、糖尿病、高血壓等基礎性疾病。根據納入、排除標準，本研究共納入95例乳腺癌患者（觀察組），患者的年齡為32～68歲，平均年齡為（50.02±4.93）歲；體重指數為21.40～23.58 kg/m2，平均體重指數為（22.41±3.01）kg/m2。另外，選取同期于賀州市人民醫院進行體檢的95例健康體檢者作為對照組，患者的年齡為31～70歲，平均年齡為（49.91±5.10）歲；體重指數為21.05～24.01 kg/m2，平均體重指數為（22.20±2.98）kg/m2。兩組患者的年齡和體重指數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

對照組受試者和觀察組患者分別于體檢當日和治療前1周采集了清晨空腹靜脈血5 ml，保存至抗凝管中，以3000 r/min的離心速度離心10 min，離心半徑為12cm，分離血清，提取上清液，置于低溫箱中保存待測。采用電化學發光免疫測定（electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA）法檢測血清甲狀腺激素和自身抗體水平，其中，COBAS 6000全自動電化學發光免疫分析儀購自瑞士羅氏公司，ECLIA檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 觀察指標及評價標準

檢測兩組受試者血清中的三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平，甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）陽性率，觀察并比較不同臨床特征乳腺癌患者的血清T3、T4、FT3、FT4、TSH 水平。自身抗體陽性判定標準：TPOAb＞60 U/ml為陽性；TRAb＞1.75 IU/L為陽性[5]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺激素和自身抗體陽性率的比較

兩組受試者的血清T3、FT3水平以及TPOAb和TRAb的陽性率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組的血清T4、FT4水平均明顯低于對照組，血清TSH水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（t=9.262、9.970、10.528，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組受試者血清甲狀腺激素水平和自身抗體陽性率

2.2 不同臨床特征乳腺癌患者血清T3、FT3水平的比較

不同病理類型、腫瘤直徑和TNM分期乳腺癌患者的血清T3、FT3水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征乳腺癌患者的血清T3、FT3水平（n=95）

2.3 不同臨床特征乳腺癌患者血清T4、FT4、TSH水平的比較

不同病理類型、腫瘤直徑和TNM分期乳腺癌患者的血清T4、FT4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。不同病理類型、腫瘤直徑乳腺癌患者的血清TSH水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期乳腺癌患者的血清TSH水平明顯高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期的乳腺癌患者，差異有統計學意義（t=4.294，P＜0.01）。（表3）

表3 不同臨床特征乳腺癌患者的血清T4、FT4、TSH水平（n=95）

3 討論

乳腺癌是目前的重大公共衛生問題，盡管隨著醫療技術的進步，乳腺癌患者的病死率逐漸下降，但仍有相當一部分患者因乳腺癌而死亡，因此，早期發現、早期治療有助于控制病情，改善預后[5]。乳腺癌的發病機制較為復雜，從病因學角度分析，月經初潮早、絕經晚、遺傳、婚育、童年期接受電離輻射、不健康的飲食習慣和生活方式、精神心理壓力大等多種因素均可導致乳腺癌的發生和發展[6]。從基因分子學角度分析，體內多種基因表達的異常和表觀遺傳學變異多相性導致的乳腺細胞分化、增殖、凋亡、DNA損傷修復過程失控是導致乳腺癌發生的重要機制[7]。尋找乳腺癌的發病機制有助于為乳腺癌探索新的治療靶點，從而使乳腺癌患者獲益。

乳腺是一種激素反應性器官，其生長發育與內分泌水平密切相關[8]。近年來，國外有研究發現，甲狀腺激素水平與乳腺癌的發生有關[9]。除了雌激素、孕激素外，乳腺細胞的分化程度與甲狀腺激素的調節機制亦有關[10]。有研究認為，甲狀腺功能降低可提高乳腺癌的發生風險[11]。T3和T4是具有生物學活性的甲狀腺激素，其中，T4全部由甲狀腺分泌；T3主要由T4脫碘轉化而成，可促進機體的新陳代謝，維持機體的正常生長發育，尤其是骨骼和神經系統的發育；FT3、FT4分別是 T3、T4與血清蛋白結合后形成的游離體，也是甲狀腺激素發揮生物學活性的主要形式[12]。本研究結果顯示，乳腺癌患者的血清T4、FT4水平均明顯低于健康體檢者，這可能是由于乳腺癌患者的血清碘水平降低，下丘腦、垂體對甲狀腺激素的反應性降低，甲狀腺抑制物促進 T3、T4的降解而導致 T4、FT4水平下降[13]，因此，可將T4、FT4作為乳腺癌的輔助診斷指標之一。

TSH是由腺垂體合成和分泌的重要激素，通過與促甲狀腺激素受體結合而發揮功能，可促進甲狀腺激素的釋放，還可通過加強碘泵活性、促進甲狀腺球蛋白合成、酪氨酸碘化等各個環節從而改善甲狀腺的功能[14]。本研究發現，乳腺癌患者的血清TSH水平明顯高于健康體檢者（P＜0.01），這是由于甲狀腺素在腫瘤細胞的增殖過程中起重要作用，甲狀腺素通過作用于乳腺癌細胞表面受體，激活促分裂原活化的蛋白激酶通路，使細胞核表面的雌激素受體磷酸化，介導雌激素受體表達，進而促進乳腺癌細胞的增殖[15]。因此，TSH可作為乳腺癌的輔助診斷指標之一。TPOAb和TRAb均是甲狀腺組織免疫性損傷的敏感指標。本研究中，與對照組比較，觀察組血清TPOAb和TRAb的陽性率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），提示乳腺癌患者甲狀腺功能的異常與自身免疫性甲狀腺功能損傷可能無關。

本研究還發現，不同病理類型、腫瘤直徑和TNM 分期乳腺癌患者的血清 T3、FT3、T4和 FT4水平比較，差異均無統計學意義（P＜0.01）；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期乳腺癌患者的血清TSH水平明顯高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期的乳腺癌患者（P＜0.01），提示T3、FT3、T4和FT4水平與乳腺癌的病理類型、腫瘤直徑和TNM分期均可能無關，不能用于鑒別或評估乳腺癌的病情。TSH水平與乳腺癌的TNM分期可能有關，晚期乳腺癌患者的TSH水平更高，因此可將TSH作為評估乳腺癌患者病情的重要指標。分析其原因可能是由于血清中T4、FT4水平降低的反饋信號導致腺垂體分泌的TSH增加；下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素增加，直接作用于腺垂體而促進TSH的分泌。此外，由于甲狀腺具有微弱的雌激素分泌功能，并存在雌激素受體，因此，當甲狀腺的功能亢進時，甲狀腺雌激素受體的表達水平提高，進一步促進乳腺癌的發展。

綜上所述，乳腺癌患者的血清T4、FT4水平較低，TSH水平較高，且TSH水平與乳腺癌的TNM分期可能有關，與病理類型和腫瘤直徑可能無關。本研究的局限性在于納入的樣本量較少，未對三陰性乳腺癌等特殊類型的乳腺癌進行分類研究。