外周血淋巴細胞絕對值和單核細胞絕對值的比值對胃癌患者預后的預測價值

侯杰，耿熠，趙亞寧，劉堯，汪華，閆曉紅，楊喬

寶雞市中心醫院腫瘤內科，陜西寶雞721008

隨著胃癌分子水平研究的不斷發展，更多更好的靶向治療藥物相繼問世，胃癌患者的生存期獲得了一定程度的延長[1-2]。隨著病情的進展，接受手術治療的胃癌患者的生存時間逐漸縮短，因此臨床醫師需準確預測患者的預后，以提高患者的生存率。腫瘤的發生不僅取決于腫瘤的相關因素，還取決于宿主的免疫狀態，機體炎性反應和免疫狀態的變化與腫瘤的發生、發展及預后密切相關[3-4]。因此，發現一種方便、簡單、可對預后進行危險分層的生物標志物具有重要意義[5]。改良的Glasgow預后評分、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）、單核細胞絕對值（absolute monocyte count，AMC）、淋巴細胞絕對值（absolute lymphocyte count，ALC）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）及血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）已被報道是胃癌的獨立預后因素[6]。近年來，外周血ALC與AMC比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）已被證實對淋巴瘤、結直腸癌、乳腺癌及鼻咽癌的預后具有一定的預測價值[7-10]，但有關該指標對胃癌預后的預測價值報道較少。本研究探討了LMR對胃癌患者預后的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月至2017年12月于寶雞市中心醫院接受胃癌根治術治療的胃癌患者。納入標準：①經病理學檢查確診為胃癌；②接受胃癌根治術，且術前未接受放化療、免疫治療；③臨床資料完整。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤的患者；②復發性胃癌患者；③有明顯出血、感染、嚴重梗阻等影響外周血實驗室檢查結果的患者。依據納入和排除標準，本研究共納入110例胃癌患者。其中，男72例，女38例；年齡28～62歲，中位年齡為50歲，年齡≥60歲23例，＜60歲87例；腫瘤位置：胃竇部56例，賁門胃底部35例，胃體19例；組織學類型：腺癌45例，鱗狀細胞癌52例，腺鱗癌13例；分化程度：低分化43例，中分化39例，高分化28例；浸潤深度：T1～T271例，T3～T439例；TNM分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期64例，Ⅲ期31例。

1.2 樣本采集

采用乙二胺四乙酸二鉀抗凝真空采集管于患者住院后第2天采集清晨空腹靜脈血3 ml，使用XS-500i全自動血液分析儀對樣本進行血細胞分析。標本采集后4 h內完成檢測。

1.3 觀察指標

收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、病理類型、浸潤深度、淋巴結轉移情況、TNM分期、ALC、AMC及LMR，分析胃癌患者預后的影響因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定術前外周血ALC、AMC、LMR預測胃癌患者總生存期的最佳臨界值[11]。

1.4 隨訪方法

所有患者均進行門診或電話隨訪，隨訪截止時間為2018年11月1日。總生存期定義為從疾病確診至患者死亡或隨訪截止時間。無病生存期定義為從輔助化療開始至疾病復發或由于疾病進展導致患者死亡的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。采用Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示，ALC和AMC預測胃癌患者總生存期的最佳臨界值分別為1.73×109/L[曲線下面積（area under curve，AUC）為0.661，P＜0.01）]和0.63×109/L（AUC為0.605，P＜0.05），LMR預測胃癌患者總生存期的最佳臨界值為3.9（AUC為0.870，P＜0.01）。（圖1）

圖1 ALC、AMC、LMR預測胃癌患者總生存期的ROC曲線

2.2 胃癌患者預后影響因素的Cox比例風險回歸分析

110例患者均完成隨訪，無失訪患者，隨訪時間為10～119個月，中位隨訪時間為57個月，86例患者死亡，24例患者生存。以性別、年齡、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移情況、TNM分期、ALC、AMC、LMR為自變量，以胃癌患者的預后為因變量，采用Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析。結果顯示，TNM分期和LMR均是胃癌患者預后的獨立影響因素（P＜0.01）。（表1）

表1 110例胃癌患者預后影響因素的單因素和多因素分析

2.3 高LMR組和低LMR組胃癌患者預后的比較

根據術前LMR最佳臨界值將患者分為高LMR組（LMR≥3.9）和低LMR組（LMR＜3.9）；其中，高LMR組61例，低LMR組49例。高LMR組患者的5年生存率為51.2%，高于低LMR組患者的18.5%，差異有統計學意義（χ2=32.232，P＜0.05）；高LMR組患者的5年無病生存率為42.6%，高于低LMR組患者的16.2%，差異有統計學意義（χ2=20.438，P＜0.05）。（圖2、圖3）

圖3 高LMR組（n=61）和低LMR組（n=49）胃癌患者的無病生存曲線

3 討論

Bruckner等[12]首次報道ANC、AMC和ALC是轉移性胃癌患者預后的獨立影響因素。臨床上可將ANC和ALC作為胃癌的預后因素，并以此來確定NLR[13]。此外，ALC聯合血小板計數對胃癌患者近期療效的評估及預后指導也具有一定的意義[14-15]，而AMC在胃癌中的預后價值尚未得到證實。

淋巴細胞是人類機體免疫的重要組成部分，其在抵抗腫瘤發生發展的過程中具有重要作用，可以抑制腫瘤細胞的增殖和遷移。腫瘤細胞在機體內屬于異己細胞，機體主要以T淋巴細胞的特異性細胞免疫進行免疫清除，發揮抗腫瘤作用。單核細胞則能抑制宿主對腫瘤細胞的免疫功能，并促進腫瘤血管生成，有利于腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷作用，并進行增殖、遷移和侵襲[16-17]。血液中單核細胞比例與腫瘤細胞的發生和發展密切相關，可能與其抑制T淋巴細胞增殖、阻礙淋巴細胞分化成熟有關[18]。因此，ALC及AMC的變化可以反映細胞的免疫功能是否處于正常狀態，ALC減少或AMC增加可作為機體細胞免疫功能異常的信號。研究表明，LMR對腫瘤患者的預后具有一定的預測價值，LMR在評估胃癌患者預后以及腫瘤的發生、發展過程中具有重要作用[19]。本研究的多因素分析結果顯示，TNM分期和LMR均是胃癌患者預后的獨立影響因素（P＜0.01）。高LMR組胃癌患者的5年生存率和5年無病生存率均高于低LMR組患者（P＜0.05），提示LMR與胃癌患者的預后密切相關，對胃癌患者的預后具有一定的預測價值。

盡管研究表明ALC、AMC、LMR可用來評估惡性腫瘤的預后，但目前尚無明確的標準進行衡量[20]。對于不同的腫瘤患者，ALC、AMC、LMR的臨界值可能不同，例如年齡、免疫功能狀態均可能產生一定的影響。

綜上所述，外周血LMR對胃癌患者的預后具有較好的預測價值，然而本研究納入的樣本量較小，仍需要大樣本量的前瞻性研究進一步驗證。