宮頸癌患者血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1、基質(zhì)金屬蛋白酶9的水平及臨床意義

張瑞敏，蘆曉，晏妮

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢430022

宮頸癌是目前常見的女性惡性腫瘤之一，發(fā)病高峰年齡為35～55歲[1]。2012年國(guó)際癌癥研究署發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全世界宮頸癌新發(fā)病例53萬，死亡病例27.5萬，其中85%的發(fā)病及死亡出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家[2]。中國(guó)是世界上最大的發(fā)展中國(guó)家，且人口眾多，宮頸癌給中國(guó)的醫(yī)療保健事業(yè)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[3]。因此，宮頸癌的防治工作是中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的重大挑戰(zhàn)之一。胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor 1，IGF1）具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、代謝及分化的作用，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，但其與宮頸癌的相關(guān)性目前尚無相關(guān)定論[4]。基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metal-loproteinase9，MMP9）可降解細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[5]。本研究對(duì)宮頸癌患者血清IGF1及MMP9的水平進(jìn)行分析，并探討其臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年5月至2019年5月華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院收治的宮頸癌患者206例為宮頸癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)活檢確診為宮頸癌；②預(yù)計(jì)生存期超過6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他婦科良惡性疾病，包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢良惡性腫瘤、多囊卵巢綜合征、異位妊娠及子宮肌瘤等；②合并呼吸、循環(huán)、消化、泌尿及免疫等系統(tǒng)嚴(yán)重功能異常；③合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無法進(jìn)行溝通及配合研究。另外，選取同期于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院體檢的健康女性100例作為對(duì)照組。宮頸癌組患者的年齡為39～75歲，平均年齡為（52.8±11.4）歲；2018年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）宮頸癌分期[6]：Ⅰ期72例，Ⅱ期69例，Ⅲ期65例；腫瘤分化程度：高分化89例，中分化65例，低分化52例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者112例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者94例。對(duì)照組受試者年齡為40～75歲，平均年齡為（53.7±10.8）歲，所有受試者均未合并婦科良惡性疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核審批，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，所有受試者均自愿參與本研究并簽署知情同意協(xié)議。

1.2 資料收集

收集宮頸癌組患者的年齡、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、宮頸浸潤(rùn)深度及組織分化情況等。

1.3 檢測(cè)方法

所有宮頸癌患者均于首次就診時(shí)抽取清晨空腹靜脈血5 ml，對(duì)照組受試者在體檢時(shí)留取空腹靜脈血5 ml。血液樣本靜置后，3000 r/min離心10 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IGF1、MMP9水平，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清IGF1、MMP9水平的比較

宮頸癌組患者的血清IGF1、MMP9水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組受試者血清IGF1、MMP9水平的比較（ng/ml，±s）

表1 兩組受試者血清IGF1、MMP9水平的比較（ng/ml，±s）

組別IGF1 MMP9宮頸癌組（n=206)對(duì)照組（n=100）t值P值194.64±39.64 54.92±21.86 32.885 0.000 174.98±19.68 89.14±11.75 40.254 0.000

2.2 血清IGF1、MMP9水平與宮頸癌患者臨床特征的關(guān)系

不同臨床分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況宮頸癌患者的血清IGF1水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=206.326、324.241、24.651、25.929，P＜0.01）。不同年齡、臨床分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況宮頸癌患者的血清MMP9水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.580、20.424、23.111、22.540、29.966，P＜0.01）。（表2）

表2 不同臨床特征宮頸癌患者的血清IGF 1、MMP 9水平（n=206）

2.3 血清I F1、MMP 9水平與宮頸癌患者臨床特征的相關(guān)性分析

宮頸癌患者的血清IGF1水平與臨床分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及MMP9水平均呈正相關(guān)（P＜0.05）；宮頸癌患者的血清MMP9水平與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、IGF1水平均呈正相關(guān)（P＜0.05）。（表3）

表3 血清IGF1、MMP9表達(dá)與宮頸癌患者臨床特征的相關(guān)性分析

3 討論

宮頸癌為臨床常見的一種婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量及身心健康。臨床陰道鏡及宮頸刮片等為臨床常用的宮頸癌診斷方法，但僅能反映局部病變，而近些年來，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在宮頸癌病變?cè)u(píng)估中取得了一定的進(jìn)展[7]，本研究旨在分析血清IGF1、MMP9水平在宮頸癌中的臨床意義。

IGF1屬于IGF家族成員之一，主要發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、增殖及分化的作用。IGF1屬于多肽類激素，由70個(gè)氨基酸殘基組成，機(jī)體大多數(shù)細(xì)胞均可分泌及合成IGF1，外周血中的IGF1主要來源于肝細(xì)胞[8]。IGF1主要通過結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)的受體并激活下游信號(hào)通路發(fā)揮作用，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。相關(guān)研究表明，IGF1受體（insulin-like growth factors 1 receptor，IGF1R）在多種腫瘤中的表達(dá)水平明顯升高，并與腫瘤的惡性程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[9]。IGF1R結(jié)合相關(guān)配體后激活下游的絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）途徑、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）途徑等信號(hào)通路，上調(diào)外周纖溶酶的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，促進(jìn)惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[10]。

IGF1與宮頸癌的關(guān)系較為復(fù)雜，研究表明，IGF1可以通過影響子宮頸正常上皮細(xì)胞的增殖，增加人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）相關(guān)宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。還有研究顯示，IGF1表達(dá)水平與年輕女性（小于30歲）的宮頸上皮內(nèi)瘤變分期呈負(fù)相關(guān)[12]；IGF1與宮頸癌細(xì)胞表面的IGF1R結(jié)合后，可以通過激活下游信號(hào)通路，下調(diào)抑癌基因p53的表達(dá)，進(jìn)而增加HPV相關(guān)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。既往關(guān)于IGF與腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IGF2具有促進(jìn)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的作用[14]，已有研究證明，IGF2及其受體可能通過促進(jìn)淋巴管新生引起腫瘤轉(zhuǎn)移，但關(guān)于IGF1與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究較少[15]。本研結(jié)果顯示，宮頸癌組患者的血清IGF1水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），不同臨床分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況宮頸癌患者的血清IGF1水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且宮頸癌患者的血清IGF1水平與臨床分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及MMP9水平均呈正相關(guān)（P＜0.05）。還有研究表明，IGF1可能與宮頸癌患者的預(yù)后有關(guān)[16]。

侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生理特征，也是影響腫瘤患者預(yù)后的重要因素，細(xì)胞外基質(zhì)的降解是惡性腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的重要步驟。MMP9屬于MMP家族中的重要成員，由結(jié)締組織及腫瘤組織分泌，能夠參與包括血管基底層在內(nèi)的所有細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。研究表明，惡性腫瘤患者的MMP9水平明顯升高，且與腫瘤的浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[17-18]。已有研究表明，宮頸癌細(xì)胞可以合成和分泌MMP9，合成的MMP9進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，可以在全身發(fā)揮降解基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)的作用，為宮頸癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。同時(shí)，MMP9是腫瘤新生血管生成的關(guān)鍵因素，在腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用[19]。本研結(jié)果顯示，宮頸癌組患者的血清MMP9水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）；不同年齡、臨床分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況宮頸癌患者的血清MMP9水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且宮頸癌患者的血清MMP9水平與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均呈正相關(guān)（P＜0.05）。已有研究證實(shí)，IGF1/IGF1R通路對(duì)于下游信號(hào)通路及效應(yīng)蛋白具有調(diào)節(jié)作用，肝癌細(xì)胞中IGF1通過活化PI3K/AKT信號(hào)通路上調(diào)MMP2、MMP9的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移[20]。本研究結(jié)果顯示，宮頸癌患者的血清IGF1與MMP9水平呈正相關(guān)，與上述研究結(jié)果相似。

綜上所述，宮頸癌患者血清IGF1、MMP9水平均明顯升高，且其與患者的臨床分期、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)。