循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合替吉奧治療肝癌腹腔積液臨床評(píng)價(jià)*

王 輝，邊晨峰

（河北省定州市人民醫(yī)院，河北 保定 073000）

肝癌發(fā)展至中晚期后，腫瘤對(duì)血管、淋巴管造成壓迫及堵塞，門靜脈高壓、淋巴液無(wú)法正?；亓?，易導(dǎo)致腹腔積液，患者會(huì)出現(xiàn)腹脹、腹痛、腸胃功能紊亂、呼吸困難等癥狀[1-2]。對(duì)于肝癌腹腔積液，難以通過(guò)外科手術(shù)治療，行放射治療、化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）也難以產(chǎn)生直接作用。循環(huán)熱灌注化療是當(dāng)前惡性腫瘤腹腔積液的主要治療方式，藥物不僅能直達(dá)病灶，而且還可增加癌細(xì)胞對(duì)其的敏感性，有效殺滅腫瘤細(xì)胞[3]。本研究中觀察了循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合替吉奧膠囊治療肝癌腹腔積液的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn):肝癌診斷參照《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]，影像學(xué)檢查可見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)占位性病變，病理學(xué)檢查可見(jiàn)肝癌細(xì)胞，甲胎蛋白（AFP）＞ 400.0 μg／L。惡性腹腔積液診斷參照文獻(xiàn)[5]。

納入標(biāo)準(zhǔn):符合肝癌腹腔積液診斷標(biāo)準(zhǔn)；存在全身化療適應(yīng)證；預(yù)計(jì)生存期限超過(guò)3個(gè)月；自愿接受化療，配合本研究。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn):一般情況較差，無(wú)法耐受化療；1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)放射治療、靶向治療；腹腔感染、腸梗阻、腹腔黏連；由其他原因?qū)е碌母骨环e液；其他器官、系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

病例選擇與分組:選取醫(yī)院2017年1月至2018年1月收治的肝癌腹腔積液患者72例，隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各36例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=36）

1.2 方法

兩組患者均予以循環(huán)熱灌注化療:采用Astronant TRL 2000型腹腔循環(huán)熱灌注機(jī)，分別于臍部與左髂前上棘連線中1／3、外1／3交界處作穿刺點(diǎn)，置入2根引流管，腹腔積液如較多，需先引流；輸入3500 mL生理氯化鈉溶液（山東齊都藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113297，規(guī)格為每瓶 500 mL∶4.5 g，3000 mL∶27 g），同時(shí)放出3500 mL，建立有效循環(huán)，控制入體溫度為43℃，確保出體溫度為39～41℃，30～60 min內(nèi)排出積液；20～40 mg注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H37021358，規(guī)格為每支 10 mg）溶于 20～50 mL 0.9%氯化鈉注射液中，腹腔灌注，同時(shí)注入呋塞米注射液（廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022506，規(guī)格為每支2 mL∶20 mg）20～40 mg、地塞米松磷酸鈉注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020514，規(guī)格為每支1 mL∶1 mg）10 mg、注射用重組人白介素-2（上海華新生物高技術(shù)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970041，規(guī)格為每瓶20萬(wàn)IU）300萬(wàn)IU；囑患者15 min變換1次體位，共保留灌注液4 h，每周1次，共治療4次。試驗(yàn)組患者加服替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100135，規(guī)格為每粒含替加氟20 mg，吉美嘧啶 5.8 mg，奧替拉西鉀 19.6 mg），每次 1 粒，每日2次，持續(xù)治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo):采集患者治療前后腹腔積液標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定可溶性程序性死亡蛋白1（sPD-1）及可溶性程序性死亡蛋白配體1（sPD-L1）水平。分別于治療前后采集患者血液標(biāo)本，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定癌胚抗原（CEA）及AFP水平。

療效判定:腹腔積液消失且持續(xù)28 d以上，為完全緩解；積液消失50.00%以上，持續(xù)28 d以上，為部分緩解；腹腔積液28 d內(nèi)減少少于50.00%，或增加不超過(guò)25.00%，為無(wú)效；腹腔積液增加大于25.00%，為進(jìn)展[6]。總有效=完全緩解+部分緩解。

不良反應(yīng):觀察治療期間患者的惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、肝腎功能受損、心電圖異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

表2 兩組患者sPD-1及sPD-L1水平比較（±s，pg／mL，n=36）

表2 兩組患者sPD-1及sPD-L1水平比較（±s，pg／mL，n=36）

sPD-1 sPD-L1組別P值治療后1652.24±65.431 156.27±61.2233.2110.000 P值t值t值對(duì)照組試驗(yàn)組27.19347.7710.0000.00041.27869.2090.0000.000 t值P值治療前2321.65±132.422 322.14±133.02-0.1560.865治療前3243.65±98.763 242.97±98.750.0290.715治療后2468.21±54.321 986.28±46.7240.3580.000

表3 兩組患者CEA及AFP水平比較（±s，μg／mL，n=36）

表3 兩組患者CEA及AFP水平比較（±s，μg／mL，n=36）

CEA AFP組別P值t值P值對(duì)照組試驗(yàn)組治療前26.73±3.2226.72±3.230.0010.786治療后15.87±2.138.65±2.2214.0810.001 t值16.87827.6630.0000.00054.08585.1940.0000.000 t值P值治療前227.28±8.76227.29±8.75-0.0050.896治療后142.38±3.4698.72±2.3362.7990.000

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=36]

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=36]

3 討論

腹腔積液為中晚期肝癌常見(jiàn)并發(fā)癥，主要由腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散至腹腔引起，臨床表現(xiàn)以腹部脹痛、胸悶、氣短等為主，導(dǎo)致患者生存期限縮短[7]。以往臨床多行穿刺治療，雖可減少腹腔積液，但反復(fù)穿刺會(huì)導(dǎo)致積液生長(zhǎng)加快，體內(nèi)電解質(zhì)紊亂。當(dāng)前，臨床多直接將藥物灌注至腹腔化療，可增加腹腔中的藥物濃度，有效減少腹腔積液。

循環(huán)熱灌注化療基于腹腔灌注化療發(fā)展而來(lái)，結(jié)合了物理治療與化學(xué)治療，將組織加熱至可殺滅癌細(xì)胞的溫度，既可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，又不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷[8]。嚴(yán)麗等[9]以循環(huán)熱灌注對(duì)胃癌合并腹腔積液患者進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)治療后患者腫瘤惡性程度下降。替吉奧屬氟尿嘧啶抗癌藥物，可抑制胸苷酸合成酶的活性，使脫氧尿苷酸無(wú)法轉(zhuǎn)變成脫氧胸苷酸，干擾DNA合成，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤作用[10]。王海存等[11]以替吉奧治療晚期原發(fā)性肝癌，發(fā)現(xiàn)治療后疾病控制率為78.33%，受益率為93.33%。本研究結(jié)果顯示，循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合替吉奧治療肝癌腹腔積液有多方面的價(jià)值，如可降低sPD-1，sPD-L1，CEA，AFP 水平，可提升治療總有效率，且不增加不良反應(yīng)。

sPD-1／sPD-L1是免疫抑制通路之一，可抑制T淋巴細(xì)胞活性，肝癌患者機(jī)體中sPD-1與sPD-L1高表達(dá)表明其信號(hào)通路處于激活狀態(tài)，會(huì)通過(guò)抑制T細(xì)胞、誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡幫助癌細(xì)胞逃避免疫殺傷[12]。CEA是常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，在惡性腫瘤患者血清中呈高表達(dá)狀態(tài)。AFP主要由肝臟合成，肝癌發(fā)生后，其合成基因被激活，血清AFP水平上升[13]。肝癌腹腔積液患者接受循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合替吉奧治療時(shí)，循環(huán)熱灌注可通過(guò)提升藥物對(duì)癌細(xì)胞的敏感性，使癌細(xì)胞缺氧，改變其微環(huán)境，從而達(dá)到有效殺滅癌細(xì)胞的作用[14]。替吉奧可抗腫瘤，抑制胃腸道氟尿嘧啶降解酶，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，提升局部藥物濃度[15]。循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合替吉奧可產(chǎn)生協(xié)同作用，直接殺滅肝癌細(xì)胞及腹腔中游離的癌細(xì)胞，降低 sPD-1，sPD-L1，CEA，AFP 水平，提升療效。另外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、肝腎功能受損、心電異常的發(fā)生率均相當(dāng)，表明聯(lián)合治療不增加不良反應(yīng)。

綜上所述，循環(huán)熱灌注化療聯(lián)合替吉奧治療肝癌腹腔積液，可有效降低sPD-1，sPD-L1，CEA，AFP水平，提升療效，且不增加不良反應(yīng)。但本研究缺乏大樣本數(shù)據(jù)分析，隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，尚需進(jìn)一步研究，以探討聯(lián)合用藥治療肝癌腹腔積液的臨床價(jià)值。