甲氨蝶呤妊娠囊局部注射與肌肉注射治療子宮瘢痕妊娠對比研究*

姜辛辛，謝 倩△，羅文夢，張孝東

（1.重慶市紅十字會醫院·江北區人民醫院，重慶 400020； 2.重慶市婦幼保健院，重慶 400020）

子宮瘢痕妊娠（CSP）是剖宮產術后的主要并發癥，對分娩影響較大。CSP病情不斷進展或惡化，一旦形成絨毛粘連或子宮肌層植入等，嚴重時可導致子宮破裂被切除[1]。因此，早期治療CSP非常必要，目前臨床多以注射甲氨蝶呤及服用米非司酮聯合B超輔助下的清宮術等方式治療[2]，但肌肉注射甲氨蝶呤較難滲入CSP病灶組織。本研究中比較了甲氨蝶呤妊娠囊局部注射與肌肉注射治療CSP的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準:符合CSP的診斷標準[3]；年齡大于20歲；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準:其他妊娠疾病；B超顯示腹腔內存在積液；凝血功能異常或有免疫／感染性疾病；過敏體質；惡性腫瘤或血液疾病。

病例選擇與分組:選取重慶市紅十字會醫院2014年3月至2018年3月收治的CSP孕婦80例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）

1.2 方法

對照組患者予注射用甲氨蝶呤（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32026197，規格為每瓶1 g），肌肉注射，50 mg／m2，隔日1次，至血人絨毛促性腺激素（β-HCG）水平下降不小于15%后停止；觀察組患者于B超監視下通過陰道穿刺至妊娠囊局部注射注射用甲氨蝶呤1次，50 mg／m2，如7 d后 β-HCG水平下降小于15%，則重復1次。兩組患者均同時口服米非司酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H10950347，規格為每片25mg），每次50mg，每天2次，連服1周，視情況予注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022391，規格為每支按C20H23N7O7計100 mg）100 mg靜脈滴注，用于提升藥物耐受性。在妊娠物減小，且4周血流減少，而血 β-HCG水平下降小于15%時，B超輔助下實施清宮術；若治療時出現大出血，立刻實施子宮切除術。治療結束后隨訪6個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

記錄手術時間、出血量、住院時間、血 β-HCG轉陰時間。以世界衛生組織生活質量測定量表簡表（WHOQOL-BREF）[4]評價患者的生活質量 （生理、心理、社會關系、環境），分值越高，表示生活質量越好。分別于治療前及治療后6個月采集患者空腹靜脈血各6 mL，3000 r／min離心10 min，取上清液貯存待測，以酶聯免疫吸附法檢測Th1細胞因子[白細胞介素2（IL-2）、γ干擾素（IFN-γ）]及 Th2細胞因子[白細胞介素 6（IL-6）和白細胞介素 13（IL-13）]水平，試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司，按試劑盒說明書操作。

療效判定[5]:治愈，臨床癥狀明顯緩解，且無出血，治療后15 d內妊娠試驗結果轉陰；有效，臨床癥狀有所改善，血 β-HCG明顯降低，治療后15 d內或30 d復查時恢復正常，陰道流血時間短于15 d，未出現腹痛，且臨床癥狀和體征已消失；無效，血 β-HCG下降程度較低，或持平／升高，陰道流血淋漓不盡，流血量多于月經量，且伴腹痛。總有效=治愈+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料用表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1至表4。觀察組發生腹瀉2例，惡心嘔吐4例，食欲減退1例，總發生率為17.50%；對照組發生腹瀉3例，惡心嘔吐2例，食欲減退1例，總發生率為15.00% 。兩組不良反應發生率相當（χ2=0.092，P=0.762 ＞ 0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=40]

表3 兩組患者相關觀察指標比較（±s，n=40）

表3 兩組患者相關觀察指標比較（±s，n=40）

組別 手術時間（min）出血量（mL）住院時間（d）血β-HCG轉陰時間（d）觀察組對照組t值P值72.67 ± 26.2185.88 ± 27.942.1810.032254.39 ± 73.82360.73 ± 71.956.5240.0008.72 ± 2.9413.30 ± 4.275.5870.00011.83 ± 4.6018.59 ± 6.325.4690.000

3 討論

多數學者認為，CSP是由于前次剖宮產時產婦的CSP區域未完全愈合，顯微鏡下可見較明顯的缺損，而孕囊在此區域著床，致使底蛻膜缺失或蛻膜化不足，最終引起妊娠組織不斷侵入肌層，嚴重時甚至會植入穿透子宮壁而引起[6]。如不及時治療，可能引起子宮破裂。在治療方式上，單純應用藥物實施保守療法通常起效較慢及不良反應較多，單純手術治療又會明顯增加大出血概率[7]。因此，藥物聯合手術治療逐漸成為首選方案，此過程中，手術以超聲輔助下的清宮為主，藥物療法主要是口服米非司酮及注射甲氨蝶呤，但采用肌肉注射還是妊娠囊局部注射尚無定論[8]。

表4 兩組患者生活質量評分比較（±s，分，n=40）

表4 兩組患者生活質量評分比較（±s，分，n=40）

注:與本組治療前比較，*P＜0.05；表4同。

組別 生理 心理 社會關系 環境觀察組對照組t值P值治療前10.94 ± 3.1810.96 ± 3.220.0280.978治療后12.54 ± 3.16*12.47 ± 3.02*0.1010.920治療前8.35 ± 3.168.42 ± 3.250.0980.922治療后13.97 ± 2.88*10.81 ± 2.96*4.8390.000治療前9.15 ± 3.089.14 ± 3.120.0140.989治療后14.02 ± 2.35*11.18 ± 3.19*4.5330.000治療前9.23 ± 3.119.30 ± 3.150.1000.921治療后12.37 ± 3.03*12.40 ± 3.13*0.0440.965

表5 兩組患者Th1／Th2細胞因子水平比較（±s，n=40）

表5 兩組患者Th1／Th2細胞因子水平比較（±s，n=40）

組別IL-2（ng／mL） IFN- γ（ng／mL） IL-6（pg／mL） IL-13（pg／mL）觀察組對照組t值P值治療前41.23 ± 10.3640.96 ± 10.410.1160.908治療后79.65 ± 21.63*58.87 ± 20.95*4.3640.000治療前50.25 ± 18.8450.33 ± 18.900.0190.985治療后96.82 ± 34.37*79.21 ± 35.39*2.2580.027治療前32.58 ± 10.1733.04 ± 10.220.2020.841治療后18.54 ± 6.33*24.39 ± 8.76*3.4230.001治療前84.82 ± 13.4784.85 ± 14.230.0100.992治療后65.34 ± 15.72*72.29 ± 14.88*2.0310.046

本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，且觀察組患者手術時間、住院時間和血 β-HCG轉陰時間均較對照組更短，出血量更少（P＜0.05）。分析原因，兩組在應用甲氨蝶呤的同時，服用米非司酮作為孕激素受體拮抗劑，可使蛻膜組織發生水腫變性及出血壞死，進而導致絨毛膜板同蛻膜間分離，導致胚胎游離排出[9]。甲氨蝶呤經妊娠囊局部注射能使藥物作用區域濃度明顯升高，可加速區域內滋養細胞死亡，使血 β-HCG水平降低得更快[10]。在上述基礎上，給予B超輔助下的清宮術，可最大限度地減少子宮損傷。同時，治療后觀察組的心理和社會關系評分較對照組明顯更高（P＜0.05），并減少了不良反應，改善了心理情緒，提升了生活質量[11]。IL-2和IFN-γ屬Th1類細胞因子，而IL-6和 IL-13屬Th2類細胞因子，分別可介導機體的細胞免疫反應及體液免疫反應，在Th2類細胞因子占據優勢時，機體內的免疫反應主要是體液免疫，此時可干擾機體中的胚胎置入過程。治療后，觀察組患者的IL-2和IFN-γ水平均較對照組明顯更高，IL-6和IL-13較對照組明顯更低（P＜0.05），提示妊娠囊局部注射甲氨蝶呤有助于調節Th1／Th2細胞因子的平衡。原因主要可能是因為米非司酮已被證實能提升Th1細胞因子水平，同時使Th2細胞因子水平下降，而甲氨蝶呤的作用則相反[12]。兩組不良反應發生率相當（P＞0.05），說明觀察組的治療方式不會增加不良反應。

綜上所述，甲氨蝶呤治療CSP行妊娠囊局部注射較肌肉注射療效更好，可提高患者的生活質量，有助于調節機體Th1／Th2細胞因子水平，且不增加不良反應。