制藥行業中消毒技術規范應用的問題探討*

肖 璜，戴，周發友，劉亞茹，馬仕洪

（中國食品藥品檢定研究院，北京 100050）

制藥行業中，消毒劑常應用于生產和檢驗領域，起到控制微生物水平和降低微生物污染風險的作用，用于生產領域可保障產品質量合格，用于檢驗領域可保障檢驗結果準確，相關要求見現行2010年版《藥品生產質量管理規范》（GMP）[1]和2015年版《中國藥典（四部）》[2]。近年來，制藥行業從業人員對消毒劑的應用特別關注[3-6]，但由于缺乏體系性標準引導，同時由于消毒劑效能受種類、消毒表面材質、微生物種群等因素影響，在實際應用中常存在各種問題。本研究中對消毒劑相關標準與應用現狀進行梳理，為制藥行業中消毒劑標準的建立提供參考。

1 現狀

消毒劑更多地應用于傳染病防治領域。國內對于消毒劑的管理也正是根源于此類思想。1992年8月31日發布的《消毒管理辦法》（中華人民共和國衛生部令第22號）中明確指出:“為加強消毒工作及消毒藥劑和消毒器械的管理，防止疾病傳播，保障人體健康，根據《中華人民共和國傳染病防治法》《中華人民共和國傳染病防治法實施辦法》的有關規定制定本辦法?！?002年修訂時亦明確指出:“為了加強消毒管理、預防和控制感染性疾病的傳播，保障人體健康，根據《中華人民共和國傳染病防治法》及其實施辦法的有關規定，制定本辦法。”[7]可見，消毒管理辦法的歷史出發點和根本立足點是基于預防和控制感染性疾病的。

基于以上管理條例編制并于2002年發布的《消毒技術規范》（以下簡稱《規范》），是目前國內消毒劑生產、經營、使用和檢驗中所應遵循的標準，適用于在中華人民共和國境內生產、經營、使用和檢驗消毒產品的組織，醫療衛生機構及傳染病疫源地和其他一切需要消毒的場所。2018年9月21日發布并要求自2019年3月1日起執行的衛生行業強制性標準《消毒產品衛生安全評價技術要求》標準附錄H中指出:“（消毒產品對殺菌試驗結果應寫出與產品說明書規定的使用濃度和作用時間一致的結果并作出符合相關標準或規范的評價）該產品××mg／L作用×分鐘對××殺滅對數值＞5.00，符合GB×××（×××）或《消毒技術規范》（2002年版）或企業標準××××的要求?！盵8]可見，《規范》是消毒劑生產和監管領域使用的普適標準。

在衛生防控領域，針對消毒制定了各類標準，如2012年發布的《醫療機構消毒技術規范》（WS／T 367-2012）和2016年發布的《醫院醫用織物洗滌消毒技術規范》（WS ／T 508-2016）。而在制藥行業，涉及消毒的標準則相對較少。

現行2010年版GMP無菌藥品附錄中，對于消毒有3條要求。2015年版《中國藥典》在“9203藥品微生物實驗室質量管理指導原則”[2]388-393和“9205藥品潔凈實驗室微生物監測和控制指導原則”[2]396-398中簡單涉及，內容主要包含規程制定、監測污染、定期更換、效期內使用等簡單文字描述。但從應用種類，效能驗證等操作角度的引導性標準在制藥行業內目前尚無專門標準。

2 現有標準對制藥行業消毒劑的應用針對性不足

2.1 菌株選擇

《規范》中規定以表1中的菌株作為測試菌株。從測試菌株的選用可見，其主要是基于疾病防治目的，選用的是醫院污染環境中較常見和具有代表性的致病菌和病毒。其中，人結核分枝桿菌和病毒，大部分制藥企業可能并不具備保存和防控能力。調研發現，在制藥行業內的消毒劑檢測報告中，發現多以《中國藥典》微生物檢查中的常用菌株作為考察對象，而并不是表1中所列的測試菌株。這些菌株的選擇在各企業中具有一定的普遍性。對于實際應用者，如果沒有聯系自身的環境監測結果，檢測往往缺乏一定的針對性，難以用于實際工作的指導。制藥行業中環境和人員管控相對嚴格，日常環境監控中葡萄球菌屬、微球菌屬、芽孢菌屬多見[9]，而微球菌屬在表1中并未包括。因此在操作中，需要根據環境分離菌株實際情況，增加相應的實驗菌株，才能真實反映實際污染情況。

《規范》中確定了以上菌株殺滅實驗中選用原則，詳見表2。在實踐中，以環境控制為重點環節的制藥行業無法自證其消毒水平，操作無法實施。如果能在標準建立中將效能高低、殺滅微生物種類等信息提供給制藥行業內人員供參考選用，可能更為妥當。

表1 測試菌株信息

表2 殺滅試驗中微生物的選擇

2.2 實驗條件

《規范》出于對疾病防控的目的，較多進行了污染環境中干擾物的考察，如以無菌硬水進行稀釋并加入有機干擾物。而制藥企業實際應用環境中，各環節把控嚴格，環境有潔凈度要求，水質也有相應要求?？疾鞐l件轉換為清潔條件，采用制藥企業中普遍應用的純化水作為稀釋劑，更適宜在制藥行業中應用推廣。同時應注意，特殊品種（抗生素等）可能還需考慮藥品殘留影響。

2.3 實驗操作

《規范》中詳盡的實驗參數設置和制藥企業中現有應用條件不符合。如在驗證消毒劑實際用量的實驗室細菌定量殺滅實驗中，介紹了懸液定量殺菌，載體浸泡殺菌，載體噴霧殺菌3種方法，并規定“用于評價消毒劑消毒效果的實驗室實驗應以懸液定量法為主”，同時規定，“對不宜用懸液定量法評價的消毒劑，如黏稠的消毒劑和沖洗消毒的消毒劑等的實驗室實驗用載體定量法。在無特殊要求的情況下，以布片為載體”。此考察的設計出發點，更多基于醫院等高污染風險區域中與感染部位直接接觸材料的應用[10-12]。而在制藥企業的消毒劑應用中，消毒劑更多起到降低環境中微生物水平避免微生物污染的作用[4，6]。故應考慮不同材質對于殺滅效果的影響，載體定量法可能更為適宜，同時載體擴展至企業常用的306或304不銹鋼、PVC、彩鋼板等材質更適宜。

2.4 標準應用與落實

消毒劑品種眾多，種類劃分多樣[1]。按作用水平分為高水平（高效）消毒劑、中水平（中效）消毒劑和低水平（低效）消毒劑；按化學性質分為醛類、醇類、酚類、含氯、含碘、氧化型、雜環類、季銨鹽類、雙胍類及其他類消毒劑；按氧化類型分為非氧化性及氧化型消毒劑?！兑幏丁坊谑袌鰷嗜氲囊暯牵云者m的方法對所有消毒劑規定統一測定方法，對于如何選用并無相關提示。但在GMP和《中國藥典》相關要求中均指出:“采用消毒劑種類應多于一種。”如何界定種類，確認消毒劑選用適宜，是制藥行業從業人員一直摸索而尚未完全解決的問題。

3 現有標準部分內容需要修訂

《規范》技術步驟指導詳盡，對當時的實驗操作具有很強的指導作用，但隨著時代發展，技術更新，其中部分內容已被修訂。如2010年的《二氧化氯消毒劑衛生標準（GB26366-2010）》，修訂了2002年版《消毒技術規范》中二氧化氯含量測定方法存在的問題。2006年，發布《規范》修訂意見稿[13]，并規定2007年返回意見，但此后并未見正式版發布。應用中發現，現有標準部分內容在飛速發展的制藥行業實際應用中并不適宜，需要修訂。

有市場分析報告指出，全球表面消毒劑化學品產業將在未來數年穩步增長，預期將從2017年28億美金增長到2027年的40億美金[14]。除日本外的亞太地區市場將憑借高價值和產量占據全球市場第1位，醫藥和生物技術行業的應用將帶來高增長機遇。可見，穩步增長的消毒劑行業，中國區市場份額十分巨大。同時，其在制藥行業內應用前景也日益廣闊。消毒劑在制藥行業的應用因現有衛生標準不符合行業特性，行業內無標可循導致操作層級存在問題，因此，制藥行業內消毒劑標準的建立勢在必行。