酒制黃連的研究進展

郭玲燕 魏永利 吳芳 辛義周

中圖分類號 R283 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）22-3164-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.28

摘 要 目的：為酒制黃連飲片的炮制工藝優化及臨床合理用藥提供參考依據。方法：以“黃連炮制”“酒制黃連”“炮制工藝”“化學成分”“藥理作用”“臨床應用”“Rhizoma coptidis processing”“Wine Rhizoma coptidis”“Processing technology”“Chemical composition”“Pharmacological action”“Clinical application”等作為關鍵詞，在中國知網、維普、PubMed等數據庫中組合查詢2002-2018年發表的相關文獻，對酒制黃連炮制工藝及質量標準研究，酒制對其化學成分、藥理活性及藥動學參數的影響以及臨床應用等方面進行綜述。結果：共檢索到相關文獻326篇，其中有效文獻52篇。酒制黃連的炮制方法有多種，包括酒炙法、酒蒸法、酒燜烘法、酒燜微波法等。黃連經酒制后部分生物堿含量有小幅度增加，這可能與黃酒增加了生物堿的溶出率有關。黃連經酒制后，抗菌、鎮靜催眠以及治療糖尿病、上焦病證等方面的作用均有所增強;其生物堿在體內的吸收時間有所延長，組織分布也發生了一定的變化。酒制黃連在臨床應用廣泛，且在胃炎、胃潰瘍、急性肺出血、高血壓及糖尿病等病癥中的治療效果強于黃連生品;酒制黃連還可以用于治療心火旺盛、失眠多夢、高血壓頭痛、妊娠子煩等。結論：目前，對酒制黃連的研究較為缺乏，研究基礎較為薄弱，缺乏對其質量控制標準、藥理作用及臨床應用的相關研究;對酒制黃連工藝研究多集中于炒制，成分研究多集中于生物堿類，缺乏對其他酒制方法和其他成分的研究。今后應對酒制黃連質量控制、炮制工藝、化學成分及臨床藥理進行更深入的研究。

關鍵詞 酒制黃連;炮制工藝;化學成分;藥理作用;藥動學;臨床應用

黃連為毛茛科植物黃連（Coptis chinensis Franch.）、三角葉黃連（C. deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao）或云連（C. teeta Wall.）的干燥根莖[1]，最早記載于《神農本草經》[2]，列為上品。其味苦、性寒，歸心、脾、胃、膽、大腸經，具有清熱燥濕、瀉火解毒、兼除骨蒸的功效，臨床主要應用于濕熱痞滿、心煩不寐、血熱吐衄等癥[1]。

黃連的炮制方法多樣、炮制品種繁雜。歷史上有關黃連的炮制方法有20余種，包括炒焦、制炭、酒炒、酒蒸、姜炒、吳茱萸制、土炒、童便制、醋制、鹽制、膽汁制等，其中酒制、姜制、吳茱萸制等炮制方法一直沿用至今，并收載于2015年版《中國藥典》（一部）[1]。《本草綱目》中記載“治本臟之火，則生用之;治上焦之火，則以酒炒;治中焦之火，則以姜汁炒……”[3]。黃連生品有較強的苦寒之性，善于清心火、解毒;酒制黃連有“以熱制寒”之功效，可緩和黃連生品的苦寒之性，借酒升提之性，引藥上行，善清頭目之火[4-5];吳茱萸制可抑制黃連生品的苦寒之性，使其寒而不滯，以清氣分濕熱，散肝膽郁火[6];姜制可降低黃連生品的苦寒敗胃之偏性，增強其止嘔作用[7]。有研究表明，黃連經不同方法炮制后，其生物堿含量依次為：酒制黃連>醋制黃連>姜制黃連>吳茱萸制黃連>鹽制黃連>膽汁制黃連>黃連生品?？梢?，酒制能增加黃連中主要生物堿類化學成分的溶出率，且優于其他炮制方法[8]。鑒于此，筆者以酒制（以酒炮制，方法不限）黃連為研究對象，以“黃連炮制”“酒制黃連”“炮制工藝”“化學成分”“藥理作用”“臨床應用”“Rhizoma coptidis processing”“Wine Rhizoma coptidis”“Processing technology”“Chemical composition”“Pharmacological action”“Clinical application”等作為關鍵詞，在中國知網、維普、PubMed等數據庫中組合查詢2002-2018年發表的相關文獻。結果，共檢索出相關文獻326篇，其中有效文獻52篇?，F從酒制黃連炮制工藝及質量標準研究，酒制對其化學成分、藥理活性及藥動學參數的影響以及臨床應用等方面進行總結，旨在為酒制黃連炮制工藝優化和臨床合理用藥提供理論依據。

1 酒制黃連飲片的炮制工藝及質量標準研究

1.1 炮制工藝研究

目前，酒制黃連的炮制大多采用傳統的炮制工藝，缺乏詳細的工藝參數，操作條件主要依賴于操作者主觀感覺，存在較多不穩定因素，易導致酒制黃連飲片質量不一、穩定性差，可能對臨床療效產生較大影響。因此，對黃連進行現代炮制工藝研究、細化工藝參數，顯得尤為重要。

萬丹等[9]采用Box-Behnken設計-效應面法，以4種生物堿的含量總和、乙醇浸膏得率以及炮制品外觀性狀作為評價指標，分別考察了不同黃酒用量、悶潤時間、炒制時間和炒制溫度對酒制黃連飲片質量的影響，最終確定料液比1 ∶ 12（g/g）、悶潤75 min、100 ℃下炒7 min為酒制黃連的最佳炮制工藝。鄭彧等[10]以微波輔助的方法炮制酒制黃連，通過正交試驗優選出酒制黃連的最佳工藝為：取凈生黃連片適量，用30%黃酒拌勻，悶潤2 h后，在70%微波強度（微波輸出功率：800 W，額定微波頻率：2 450 MHz）下加熱1 min。康大力等[11]以黃酒量、炮制溫度、炮制時間為考察因素，以高效液相色譜（HPLC）指紋圖譜峰面積變化為成分指標，以酒制黃連對金黃色葡萄球菌、糞腸球菌等的抑菌作用為藥效指標，最終確定酒制黃連的最佳炮制工藝為：取黃連飲片適量，加12.5%黃酒悶潤，待黃酒被吸盡后，置120 ℃烘箱中烘制30 min，取出，放涼。范剛等[12]以3種生物堿（鹽酸非洲防己堿、鹽酸小檗堿、鹽酸表小檗堿）的總含量為評價指標，以黃酒用量、悶潤時間和炮制時間為考察因素，篩選出酒蒸黃連的最佳炮制工藝為：黃酒加入量20%，悶潤2 h，蒸8 h。

可見，酒制黃連的炮制方法有多種，包括酒炙法、酒蒸法、酒燜烘法、酒燜微波法等。通過對酒制黃連炮制工藝的優化研究發現，酒制黃連的質量主要受黃酒加入量、炮制時間和炮制溫度的影響，因此在炮制過程中應對上述因素嚴加控制以減少對臨床療效的影響。此外，在篩選酒制黃連最優炮制工藝時，評價指標不同，篩選出的最優炮制工藝條件也會有所差異。

1.2 質量標準研究

有研究參考藥典對酒制黃連飲片進行水分、總灰分及醇溶性浸出物的測定，并以HPLC法測定酒制黃連飲片中的生物堿含量，最終擬定其質量標準為：水分不得超過10%，總灰分不得超過3.5%，醇溶性浸出物不得少于15%;小檗堿含量（以鹽酸小檗堿計）不得低于5.0%，表小檗堿、黃連堿和巴馬汀的總含量不得低于3.3%[13-14]。

2 酒制對黃連化學成分的影響

2.1 黃連的主要化學成分

黃連的主要化學成分為生物堿類，包括黃連堿、藥根堿、巴馬汀、表小檗堿和小檗堿等，上述幾種生物堿共占其生物堿總含量的70%～80%[15-17]。李志峰等[18]利用硅膠柱色譜、凝膠柱色譜和HPLC法首次從黃連95%乙醇提取液中分離得到N-順式阿魏?；野贰⑻扑刹萘謮A、（S）-2-吡咯烷酸-5-甲酸乙酯、5-羥基吡啶-2-甲酸甲酯、開環異落葉松脂醇等多種成分。除此之外，黃連中還含有木脂素類、揮發油類、黃酮類、甾體類等非生物堿類成分以及銅、鋅等微量元素[19-20]。陳亮等[21]對黃連中非生物堿類成分進行了提取分離，結果得到7種木脂素類、3種苯丙素類、2種黃酮類、1種羧酸類共13種化合物，其中Z-咖啡酸硬脂醇酯、鼠李素、漢黃芩素、香草酸等成分為首次從黃連中分離得到。

2.2 黃連酒制前后化學成分的變化

黃連經過酒制后，化學成分發生了一定的變化。鐘凌云等[22]采用薄層色譜法（TLC）、紫外分光光度法及HPLC法對黃連酒制前后鹽酸小檗堿、鹽酸藥根堿、鹽酸巴馬汀等3種成分進行了定量測定，結果生黃連中上述3種生物堿的含量分別為6.23%、0.48%、1.60%，酒制黃連中則分別為6.86%、0.49%、1.84%。白而力[23]測定了黃連經過不同輔料（姜、吳茱萸、黃酒、醋和膽汁）炮制后以上3種生物堿的含量。上述兩項研究結果表明，酒制后黃連總生物堿的含量較生品均有所增加，但增加幅度較小;其中，鹽酸小檗堿含量增加較為顯著，鹽酸巴馬汀含量增加幅度較小，鹽酸藥根堿的含量變化更小;黃連不同炮制品總生物堿含量略高于生品，表明炮制過程對化學成分有一定的影響，但不同輔料炮制對黃連生物堿類成分影響不大。由此推斷，黃連中生物堿含量的增加可能與炮制溶劑提高了生物堿的溶出率有關。張帥等[24]采用HPLC法對生黃連、酒制黃連、姜黃連、吳茱萸制黃連中鹽酸藥根堿、鹽酸黃連堿、鹽酸表小檗堿、鹽酸小檗堿和鹽酸巴馬汀等5種生物堿的含量進行比較分析，結果表明，生黃連及其3種炮制品中5種生物堿含量或增或減，差異較大，但總生物堿含量均在11.33%～11.64%之間，變化不明顯。

沈曉慶等[25]采用HPLC法測定了黃連直接烘干品、12.5%酒潤烘干品、60%酒潤烘干品以及膽汁潤烘干品在不同溫度下生物堿（鹽酸表小檗堿、鹽酸黃連堿、鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿）含量的變化，以此來探討炮制溫度對黃連不同炮制品中生物堿含量的影響。結果表明，黃連不同炮制品中4種生物堿成分隨溫度的升高呈下降趨勢，在黃連直接烘干品中的下降幅度最大;120 ℃和140 ℃時，12.5%酒潤烘干品中生物堿含量總體最高;160 ℃和180 ℃時，60%酒潤烘干品中生物堿含量總體最高;酒潤烘干品中生物堿含量高于膽汁潤烘干品。

張興德等[26]采用靜態頂空-氣相色譜-質譜法比較了黃連經酒炒、酒蒸、清炒、清蒸等方法炮制前后化學成分的變化，發現黃連經不同方法炮制后，三甲胺、乙醇、乙甲基吡嗪、糠醇和乙酸等5種揮發性成分變化顯著，其中酒炒品、酒蒸品以及清炒品均含有乙醇，且清炒品中乙醇含量低于酒炒品、酒蒸品。由此推斷，黃連經不同方法炮制后，可使其揮發性小分子發生變化。此外，酒制黃連中錳、鋅、鈣的含量較生品高，說明酒制能增加黃連中微量元素的含量[27]。

上述研究表明，黃連經炮制后，其中部分生物堿成分含量有小幅度增減，總生物堿含量變化不大;此外，黃連酒制可能會使其揮發性小分子含量發生變化，并增加其微量元素的含量。

3 酒制對黃連藥理活性的影響

3.1 黃連的藥理活性

黃連藥理活性廣泛，具有抗菌、抗病毒、抗寄生蟲、抗心律失常、抗心肌缺血、保護腦損傷、降血壓、降血脂、增強免疫力、抗癌等多種作用[28-32]。此外，Zan Y等[33]研究發現，黃連中的鹽酸小檗堿能改善糖尿病神經病變并能緩解糖尿病引起的疼痛;Liu YM等[34]報道了小檗堿能通過產生類似抗抑郁藥的作用從而抑制核因子κB（NF-κB）信號轉導，從而減輕慢性應激抑郁模型小鼠的抑郁癥狀;Cui H等[35]的研究表明，黃連中的鹽酸小檗堿還可通過調控調節性T細胞/輔助性T細胞Th17（Treg/Th17）的平衡以治療潰瘍性結腸炎[35]。

3.2 酒制對黃連藥理活性的影響

黃連生品及酒制品對福氏痢疾桿菌、宋內痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌的抑制作用較強，而對傷寒桿菌、副傷寒桿菌的抑制作用較弱。王軍紅[36]通過體外抑菌試驗發現，酒制黃連對金黃色葡萄球菌及白色葡萄球菌的抑制作用最強，抑菌效果優于生品及其他炮制品。此外有研究表明，酒制黃連對沙門氏菌、鏈球菌以及大腸桿菌也有較強的抑制作用，分別是生黃連的2、4、4倍[37-38]。寇俊萍等[39]分別比較了處方中含有生黃連和酒制黃連的交泰丸的鎮靜催眠活性，發現在抑制小鼠自發活動、縮短閾劑量戊巴比妥鈉誘導小鼠入睡潛伏期和延長其睡眠時間方面，后者活性均強于前者，說明黃連酒制后能增強交泰丸的鎮靜催眠作用。李佳川[40]研究發現，酒蒸黃連能明顯降低糖尿病模型大鼠胰島素抵抗指數（HOMA-IR），改善其胰島素耐量異常;能顯著提高胰島素抵抗3T3-L1脂肪細胞模型的葡萄糖利用率，緩解細胞的凋亡和損傷，說明黃連酒蒸后其糖尿病治療作用有所增強。王亞等[41]研究發現，酒制黃連能使鏈球菌性肺炎模型大鼠的白細胞和中性粒細胞水平降低，緩解其血管充血以及肺支氣管和肺泡內的炎性滲出，減輕口腔潰瘍模型大鼠黏膜組織的炎癥程度和組織壞死情況;與生黃連相比，酒制黃連能夠降低對Ca2+-三磷酸腺苷（ATP）以及琥珀酸脫氫酶（SDH）活性的抑制作用（P<0.05），但對Na+-K+-ATP酶活性無明顯影響（P>0.05），說明黃連經酒制后能增強對上焦病證的治療作用，減輕對體內能量代謝酶的活性抑制，即黃連酒制能抑制生品的苦寒之性，引藥上行，善清上焦之熱。

可見，黃連酒制后其抗菌、鎮靜催眠以及治療糖尿病、上焦病證等方面的作用均有所增強。

4 酒制對黃連藥動學參數的影響

王凌等[42]采用外翻腸囊法探討黃連生品及不同炮制品對生物堿吸收機制的影響。結果發現，酒制黃連的吸收速率常數（Ka）和表觀滲透系數（Papp）最高，說明黃連經過酒制后能提高鹽酸小檗堿被腸吸收的速率和吸收程度，提高其生物利用度，促進鹽酸小檗堿藥效的發揮。有學者對黃連生品及其炮制品的藥動學和組織分布特征進行了研究，發現小鼠灌胃酒制黃連后，tmax顯著縮短，cmax明顯增大，說明酒制能促進黃連中鹽酸小檗堿的吸收;組織分布研究結果顯示，隨代謝時間的延長，與黃連生品組比較，酒制黃連組大鼠胃、小腸和大腸中鹽酸巴馬汀和鹽酸小檗堿的含量均顯著降低，而在心、肝、脾、肺、腎中的含量則顯著增加，提示黃連酒制后能延長生物堿在體內的吸收時間[43-45]。

5 酒制黃連的臨床應用

酒制黃連善清上焦之火，多用于目赤腫痛、口舌生瘡、胃失和降、濕熱中阻引起的惡心、嘔吐等癥。臨床上酒制黃連可單用浸汁點眼，也可與梔子、菊花、龍膽草等清肝明目藥同用[46]。黃連與黃芩、大黃配伍使用，被稱為“三黃瀉心湯”，將3種藥物酒制后，借酒升提之性，引藥上行，善清上焦之熱，可使黃連在胃炎、胃潰瘍、急性肺出血、高血壓及糖尿病等方面的治療效果有所增強[47-48]。在朱砂安神丸中，酒制黃連與朱砂、生地黃、當歸同用，可鎮靜養血、清心安神，用于治療心火旺盛、心悸不眠、失眠多夢等癥[49]。酒制黃連還可聯合非洛地平緩釋片用于治療高血壓頭痛，效果顯著[50]。酒制黃連不僅能清上焦之火，還有厚腸胃之功效，據《增補萬病回春》記載，“去須生用，瀉心清熱，酒炒厚腸胃，姜制止嘔吐”[51]。酒制黃連亦有治療妊娠子煩等功效，據《婦人良方》中記載：“治妊娠子煩，口干不得臥：黃連去須，為細末，每服一錢，粥飲調下，或酒蒸黃連丸，亦妙”[52]。此外，酒蒸黃連還能明顯改善機體糖脂代謝異常，保護胰島B細胞，改善胰島素抵抗，治療糖尿病效果良好，適用于臨床各期糖尿病患者[40]。

可見，酒制黃連在臨床應用廣泛，酒制后增強了黃連在胃炎、胃潰瘍、急性肺出血、高血壓及糖尿病等病癥中的治療效果，還可以用于治療心火旺盛、失眠多夢、高血壓頭痛、妊娠子煩等。

6 結語

酒制黃連是黃連不同炮制品種中沿用至今并應用廣泛的炮制品。目前，酒制黃連的各項研究尚存在不足之處，例如質量評價標準不夠完善，質量控制指標不夠全面;酒制工藝研究多集中于炒制，且缺乏明確的炮制工藝參數;關于酒制對化學成分影響的研究主要集中在生物堿類成分上，而對其他化學成分（如微量元素、木脂素等）的研究較少;此外，對藥理學方面的研究主要集中于抗菌活性上，對其他藥理作用（如降血壓、抗腫瘤等）的研究較少;黃連的臨床應用較多，但酒制黃連在臨床應用中的相關研究還較少。

中藥的質量控制是中醫藥研究的熱門話題，是中藥現代化必須面臨的難點。今后的研究可對炮制用酒的種類進行化學及藥理學驗證以確定更優的炮制工藝;或深入探究黃連經微波輔助炮制和烘制后產生的新的化學成分，如小檗紅堿等[10]是否對酒制黃連飲片的質量及藥理藥效產生影響;或對黃連酒制前后化學成分變化的規律及轉化機制進行研究，進一步闡明酒制對黃連藥效物質基礎的影響;以及對黃連的其他藥理作用，如降壓、降血糖及抗心律失常等進行酒制前后的對比研究;除此之外，還可以對酒制黃連的藥動學、藥效學等方面進行深入研究，建立譜效相關的酒制黃連質量控制新模式，以保證炮制品的質量。

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（收稿日期：2019-04-23 修回日期：2019-09-23）

（編輯：孫 冰）