肝型脂肪酸結合蛋白在糖尿病中的研究

王靜 郭宏敏

摘要：肝型脂肪酸結合蛋白（L-FABP）在肝臟、腎臟等組織細胞中表達。有研究表明，L-FABP與糖尿病的發生、發展密切相關。同時作為腎損傷的敏感指標，尿L-FABP成為糖尿病腎病早期診斷的標志物之一并能預測病情的轉歸。本文就肝型脂肪酸結合蛋白在糖尿病中的研究進展進行綜述。

關鍵詞：肝型脂肪酸結合蛋白;糖尿病;糖尿病腎病

中圖分類號：R587.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.007

文章編號：1006-1959（2019）18-0018-03

Abstract：Hepatic fatty acid binding protein （L-FABP） is expressed in tissue cells such as liver and kidney. Studies have shown that L-FABP is closely related to the occurrence and development of diabetes. At the same time， as a sensitive indicator of kidney injury， urinary L-FABP becomes one of the early markers of diabetic nephropathy and can predict the outcome of the disease. This article reviews the research progress of hepatic fatty acid binding protein in diabetes.

Key words：Hepatic fatty acid binding protein;Diabetes;Diabetic nephropathy

肝型脂肪酸結合蛋白（liver-type fatty acid binding protein，L-FABP，FABP1）屬于脂肪酸結合蛋白（fatty acid binding protein，FABP）家族的成員之一，分子量14 kDa，是一種可以結合長鏈脂肪酸的蛋白。FABP家族發現于1972年，目前已經有4個亞家族9種不同亞型。L-FABP主要表達在肝臟，其余少量表達在腸、胰腺、胃、肺及腎臟，其中只在人類腎臟的近曲小管中表達而嚙齒類動物不表達。近幾年的研究表明，L-FABP與腫瘤、脂肪肝、腎臟疾病、肥胖癥、糖尿病等多種疾病密切相關，本文就L-FABP在糖尿病中的研究進展作一綜述。

1 L-FABP 的結構

L-FABP基因定位在2號染色體，總共編碼127種氨基酸，每個L-FABP均含有2個脂肪酸的結合位點[1]。同其他類型的FABP空間結構相似，L-FABP的結構是圍繞疏水核心形成的一個β折疊桶，由10個反向平行的β鏈構成，其N-端連接2個短的α-螺旋結構。其他的FABP只能結合一個脂肪酸分子，而L-FABP入口處具有的獨特結構特點使其β折疊桶的穩定性較強，空間構型不易改變，因此可以結合2個脂肪酸分子[2]。

2 L-FABP的生理功能

2.1參與脂肪酸代謝 ?L-FABP在長鏈脂肪酸（long chain fatty acids，LCFAs）代謝中起關鍵作用，它在細胞膜表面結合脂肪酸并將脂肪酸轉運至胞漿內線粒體，通過β氧化直接代謝脂肪酸，向腎小管上皮細胞供能。同時通過轉運脂肪酸至細胞核內，啟動過氧化物酶體介導的氧化代謝，將脂肪酸降解[3，4]。

2.2參與細胞信號轉導 ?L-FABP可以作為細胞內信號傳遞通路上的一個組成部分。L-FABP的啟動子區域，包含了過氧化物酶增殖體激動受體α（peroxisome proliferation activated receptor-α，PPAR-α）的一個反應元件。L-FABP發送信號因子至胞內，激活PPAR-α。反之，PPAR-α的激活可上調L-FABP水平，PPAR-α的活性與細胞內 L-FABP的濃度呈正相關[5]。

2.3抗氧化作用 ?在出現超負荷的脂肪酸、缺血缺氧、寒冷刺激等狀態時，腎臟出現氧化應激反應，產生大量活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），介導脂質氧化過程，造成腎臟損害。L-FABP可以高效結合過量的脂肪酸和脂質氧化產物，將其氧化還原并轉運至腎小管排泄，從而保護腎小管及腎小球損害[6]。

2.4介導炎癥反應 ?一項體外細胞實驗中提取L-FABP的cDNA，并將其重組表達在大腸桿菌中，與不同類型的細胞共同培養，發現均可降低IL-6的濃度，提示可能介導炎癥反應[7]。

3 L-FABP在糖尿病中的意義

3.1參與糖脂代謝 ?作為游離脂肪酸（FFA）的載體，L-FABP主要參與脂質代謝，在形成脂肪肝、肥胖中起到重要作用，包括影響2型糖尿病的發生，均是以其在脂代謝中的作用為中心的。L-FABP可以結合乙酰輔酶A羧化酶抑制劑（TOFA），通過影響PPARα來抑制脂肪合成，而且與葡萄糖水平正相關，在正常葡萄糖水平下，并無抑制作用[8]。因此，L-FABP有望成為脂肪肝、肥胖、糖尿病等疾病的藥物治療靶點。

3.2預測糖尿病腎病的發生及進展 ?正常生理狀態下，L-FABP主要在肝臟合成，釋放入血循環，經腎小球濾過，被重吸收入腎小管，極少量可在尿液中檢測到。在腎小管氧化應激或缺血情況下，L-FABP在腎臟的表達增加，對抗氧化應激，保護腎臟[9]，同時研究發現尿L-FABP在腎臟損傷后含量增加，不受血L-FABP含量的影響，是一種急性及慢性腎臟病的早期腎損害標志物[10-12]。在糖尿病患者中，L-FABP的研究也主要集中在糖尿病腎病方面。

3.2.1預測糖尿病腎病的發生 ?多項研究證實無論是在1型糖尿病還是2型糖尿病患者中，在尿微量白蛋白正常人群中，尿L-FABP水平已經較健康人群升高，原因不明，在進展為微量白蛋白尿及大量白蛋白尿的患者中尿L-FABP表達更高。這提示糖尿病患者在正常尿微量白蛋白時期可能就存在腎小管損害，可作為一個預測更早期腎損害的標志物[13]。

3.2.2判斷糖尿病腎病的發展 ?相較于其他腎損害標志物，如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、腎損傷因子-1（KIM-1）等，L-FABP可能是更有前景的生物學標志物，因為它不僅更早提示腎損害，而且可以判斷預后。黃志勇等[14]對133例糖尿病患者進行研究，發現尿液L-FABP的水平與糖尿病腎病的嚴重性相關，尿L-FABP水平隨著正常、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿的進展而升高。另一項對2型糖尿病患者14年的長期隨訪觀察[15]也提示，在高水平尿L-FABP組的患者中，腎功能惡化及終末期腎臟病的發生率增加，高水平的尿L-FABP可以預測糖尿病腎病患者蛋白尿及終末期腎病的發生。在1型糖尿病患者中也觀察到相似的結果[16]。近期的研究中，研究對象更是擴展到妊娠糖尿病[17]、兒童起病的1型糖尿病[18]。因此，尿L-FABP不僅能夠反映糖尿病腎病的嚴重程度，且高水平尿L-FABP可做為糖尿病腎病進展的危險因素，被認為是一個獨立的糖尿病腎病的預測因子，預測靈敏度在90%[16]。然而也有不同意見，認為該指標不能起到預測的作用[19]。在尿微量白蛋白正常的糖尿病人群中，尿L-FABP增高的原因并不清楚，其預測糖尿病腎病發生發展的水平劃分也并無一致意見。

3.2.3臨床影響因素分析 ?近期日本的一項臨床觀察提示在正常尿微量白蛋白的2型糖尿病患者中，尿L-FABP的水平與糖化血紅蛋白、腎小球濾過率、收縮壓相關。而在尿蛋白陽性的2型糖尿病患者中，使用血管緊張素受體抑制劑、尿蛋白/尿肌酐比值及高密度脂蛋白與尿L-FABP水平相關。在進行降血糖等治療后，糖化血紅蛋白的降低在兩組人群中均與尿L-FABP水平成正相關[20]。然而也有研究認為尿L-FABP與糖化血紅蛋白沒有相關性[21]，這有可能是和不同研究選擇人群的疾病階段不同以及觀察時間有關。與尿微量白蛋白相比，尿L-FABP更容易在短期內受代謝、外界因素影響而變化。

3.2.4動物及體外細胞研究 ?動物實驗發現轉染L-FABP基因小鼠在糖尿病造模后，其腎小管上皮細胞高表達L-FABP，并且其腎臟的巨噬細胞及炎癥因子的表達較野生型小鼠明顯下降[22]。體外細胞實驗發現脂肪酸可以上調腎小管上皮細胞中L-FABP的表達，但白蛋白沒有相關影響。高糖及糖基化終末產物對腎小管上皮細胞表達L-FABP的影響并無相關研究。

3.3預測糖尿病大血管事件的發生 ?一項針對1型糖尿病患者的觀察研究發現，高水平的尿L-FABP 是卒中及心血管死亡率的獨立危險因素[23]。Maeda Y等[21]的研究也提示在2型糖尿病患者CKD G1及G2期，尿L-FABP的水平可以預測及評估心血管損害的程度。

3.4藥物影響 ?吡格列酮可降低尿微量白蛋白期的2型糖尿病患者的尿L-FABP水平，而格列苯脲、伏格列波糖及那格列奈沒有上述作用。降壓藥物替米沙坦[24]、奧美沙坦、賴諾普利及azelnidipine（一種鈣離子拮抗劑）可降低糖尿病患者尿L-FABP水平[25，26]。近期有報道稱阿格列汀、利格列汀[27、28]也有類似作用。另外，尚有一些中草藥治療可降低糖尿病患者尿L-FABP水平[29，30]。這提示可能尿L-FABP的降低并非直接來源于降糖，而更多的可能是其他途徑，如氧化應激、炎癥等。

總之，L-FABP在糖尿病患者的尿液標本中的含量可考慮作為一種預測早期腎臟損傷發生、DN預后甚至大血管病變的標志物，尤其在糖尿病腎病方面，其靈敏度較尿微量白蛋白更高，提示腎損害更為早期，加之樣本獲取較為方便及無創，值得臨床應用。而其在糖脂代謝方面的作用以及對腎臟的保護作用可能會成為新的藥物治療靶點而進一步研究。

參考文獻：

[1]Michael DS.Digestion and absorption of dietary triglycerides.In：Leung Po Sing，editor.The gastrointestinal system：gastrointestinal，nutritional and hepatobiliary physiology[M].New York：E-Publishing Inc，2014：160-178.

[2]Huang H，Mc Intosh AL，Martin GG，et al.Structural and functional interaction of fatty acids with human liver fatty acid binding protein（L-FABP）T94A variant[J].FEBS J，2014，281（9）：2266-2283.

[3]Atshaves BP，Martin GG，Hostetler HA，et al.Liver fatty acid binding protein and obesity[J].J Nutr Biochem，2010，21（6）：1015-1032.

[4]Martin GG，Atshaves BP，McIntosh AL，et al.Liver fatty acid-binding protein gene-ablated female mice exhibit increased age-dependent obesity[J].J Nutr，2008，138（10）：1859-1865.

[5]Schachtrup C，Emmler T，Bleck B，et al.Functional analysis of peroxisome proliferator ?responsive element motifs in genes of fatty acid binding proteins[J].Biochem J，2004，382（Pt1）：239-245.

[6]Chen XY，Li R，Geng ZY.Cold stress initiates the Nrf2/UGT1A1/L-FABP signaling pathway in chickens[J].Poult Sci，2015，94（11）：2597-2603.

[7]Hyunwoo Kim，Gaae Gil，Siyoung Lee，et al.Cytokine-like Activity of Liver Type Fatty Acid Binding Protein（L-FABP）Inducing Inflammatory Cytokine Interleukin-6[J].Immune Netw，2016，16（5）：296-304.

[8]Huang H，Mcintosh AL，Martin GG，et al.Inhibitors of Fatty Acid Synthesis Induce PPARα-Regulated Fatty Acid β-Oxidative Genes：Synergistic Roles of L-FABP and Glucose[J].PPAR Research，2013，2013（2013）：865604.

[9]Ichikawa D，Kamijo-Ikemori A，Sugaya T，et al.Renal liver-type fatty acid binding protein attenuates angiotensin Ⅱ-induced renal injury[J].Hypertension，2012，60（4）：973-980.

[10]Yang J，Choi HM，Seo MY，et al.Urine liver-type fatty acid-binding protein predicts graft outcome up to 2 years after kidney transplantation[J].Transplant Proc，2014，46（2）：376-380.

[11]Parr SK，Clark AJ，Bian A，et al.Urinary L-FABP predicts poor outcomes in critically ill patients with early acute kidney injury[J].Kidney Int，2015，87（3）：640-648.

[12]Belcher JM，Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，et al.Urinary biomarkers and progression of AKI in patients with cirrhosis[J].Clin J Am Soc Nephrol，2014，9（11）：1857-1867.

[13]Viswanathan V，Sivakumar S，Sekar V，et al.Clinical significance of urinary liver-type fatty acid binding protein at various stages of nephropathy[J].Indian J Nephrol，2015，25（5）：269-273.

[14]黃志勇，王利，汪慧，等.糖尿病腎病患者尿L-FABP的檢測及其臨床意義[J].武漢大學學報，2015，36（2）：266-269.

[15]Araki SI，Haneda M，Koya D，et al.Predictive effects of urinary liver-type fatty acid-binding protein for deteriorating renal function and incidence of cardiovascular disease in type 2 diabetic patients without advanced nephropathy[J].Diabetes Care，2013，36（5）：1248-1253.

[16]Abd El Dayem S，El Bohy Ael M，El Shehaby A.Follow up of value of the intrarenal resistivity indices and different renal biomarkers for early identification of diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients[J].J Pediatr Endocrinol Metab，2016，29（3）：273-279.

[17]Fu WJ，Wang DJ，Deng RT，et al.Urinary liver-type fatty acid-binding protein Change in gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract，2015，109（3）：e36-e38.

[18]Suh JS，Kim SH，Cho KS，et al.Urinary markers in the early stage of nephropathy in patients with childhood-onset type 1 diabetes[J].Pediatr Nephrol，2016，31（4）：623-631.

[19]Chou KM，Lee CC，Chen CH，et al.Clinical value of NGAL，L-FABP and albuminuria in predicting GFR decline in type 2 diabetes mellitus patients[J].PLoS One，2013，8（1）：e54863.

[20]Hiroyuki Ito，Hitomi Yamashita，Mina Nakashima，et al.Current metabolic status affects urinary liver-type fatty-acid binding protein in normoalbuminuric patients with type 2 diabetes[J].J Clin Med Res，2017，9（4）：366-373.

[21]Maeda Y，Suzuki A，Ishii J，et al.Level of urinary liver-type fatty acid-binding protein is associated with cardiac markers and electrocardiographic abnormalities in type-2 diabetes with chronic kidney disease stage G1 and G2[J].Heart Vessels，2014，30（3）：362-368.

[22]Atsuko Kamijo-Ikemori A，Sugaya T，Sekizuka A，et al.Amelioration of diabetic ?tubulointerstitial damage in liver-type fatty acid-binding protein transgenic mice[J].Nephrol Dial Transplant，2009，24（3）：788-800.

[23]Panduru NM，Forsblom C，Saraheimo M.Urinary liver-type fatty acid binding protein is an independent predictor of stroke and mortality in individuals with type 1 Diabetes[J].Diabetologia，2017，60（9）：1782-1790.

[24]Nakamura T，Fujiwara N，Sato E，et al.Renoprotective Effects of Various Angiotensin Ⅱ Receptor Blockers in Patients with Early-Stage Diabetic Nephropathy[J].Kidney Blood Press Res，2010，33（3）：213-220.

[25]Abe M，Oikawa O，Okada K，et al.Urinary angiotensin-converting enzyme 2 increases in diabetic nephropathy by angiotensin Ⅱ type 1 receptor blocker olmesartan[J].J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2015，16（1）：159-164.

[26]Abe ?M，Maruyama ?N，Okada ?K，et al.Additive antioxidative effects of azelnidipine on angiotensin receptor blocker olmesartan treatment for type 2 diabetic patients with albuminuria[J].Hypertens Res，2011，34（8）：935-941.

[27]Kitada M，Tsuda SI，Konishi K，et al.Anagliptin ameliorates albuminuria and urinary liver-type fatty acid-binding protein excretion in patients with type 2 diabetes with nephropathy in a glucose-lowering-independent manner[J].BMJ Open Diabetes Res Care，2017，5（1）：e000391.

[28]Makino H，Matsuo M，Hishida A，et al.Effect of linagliptin on oxidative stress markers in patients with type 2 diabetes：a pilot study[J].Diabetol Int，2018，10（2）：148-152.

[29]Wang J，Guo HM.Astragaloside IV ameliorates high glucose-induced HK-2 cell apoptosis and oxidative stress by regulating the Nrf2/ARE signaling pathway[J].Exp Ther Med，2019，17（6）：4409-4416.

[30]Yang X，Zhang B，Lu X，et al.Effects of Tangshen Formula on urinary and plasma liver-type fatty acid binding protein levels in patients with type 2 diabetic kidney disease：post-hoc findings from a multi-center，randomized，double-blind，placebo-controlled trial investigating the efficacy and safety of Tangshen Formula in patients with type 2 diabetic kidney disease[J].BMC Complementary and Alternative Medicine，2016（16）：246.

收稿日期：2019-6-6;修回日期：2019-6-25

編輯/楊倩