益生菌與2型糖尿病心血管疾病的研究進展

劉瑞芳 趙華 史紅娟

摘要：糖尿病已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題，其中2型糖尿病發病率的增長遠高于1型糖尿病。心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因，血脂異常是2型糖尿病心血管并發癥的危險因素。益生菌是一種活性微生物，越來越多的證據表明，補充益生菌可以預防和治療心血管疾病，但具體臨床應用效果仍存在爭議。本文主要就益生菌與2型糖尿病心血管疾病的關系進行綜述，以期為臨床后續治療提供參考。

關鍵詞：益生菌;2型糖尿病;心血管疾病

中圖分類號：R587.1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.010

文章編號：1006-1959（2019）18-0029-03

Abstract：Diabetes has become a worldwide public health problem that poses a serious threat to human health. The incidence of type 2 diabetes is much higher than that of type 1 diabetes. Cardiovascular disease is the leading cause of death in patients with type 2 diabetes， and dyslipidemia is a risk factor for cardiovascular complications in type 2 diabetes. Probiotics are an active microorganism. There is increasing evidence that supplementation with probiotics can prevent and treat cardiovascular disease， but the specific clinical application effect remains controversial. This article reviews the relationship between probiotics and cardiovascular disease in type 2 diabetes， in order to provide reference for clinical follow-up treatment.

Key words：Probiotics;Type 2 diabetes;Cardiovascular disease

2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2DM）現在成為一個重要的社會問題，無論是在發展中國家還是發達國家，其發病率都呈上升趨勢。2型糖尿病患者患心血管疾病的風險較高，其是2型糖尿病患者死亡的主要原因[1]。研究表明代謝紊亂可能是由于腸道微生物群組成的改變[2，3]。而益生菌（probiotics）通過降低腸道pH值、減少致病菌的定植和入侵[4]，保護胃腸粘膜屏障、促進營養物質吸收[5]、改善宿主免疫[6]等多種機制發揮有益作用。還在一定程度上改善患者脂代謝紊亂，對心血管疾病的預防及治療有一定意義[7]。本文主要就益生菌與2型糖尿病心血管疾病的關系進行綜述，以期為臨床后續治療提供參考。

1益生菌概述

1.1益生菌的定義 ?益生菌的概念最早源于希臘語，意為“對生命有益”。Ferdinand Vergin 1954年在自己的一篇文章中最早提出“益生菌”一詞。1965年，Lilly 和Stillwell將益生菌描述為促進其他微生物生長的微生物。益生菌的定義已經被修改和改變了很多次。為了強調它們的微生物起源， Fuller在1989 年指出益生菌必須是活的微生物，對宿主必須發揮有益的作用。Gibson等在1995年定義了益生菌，作為“一種不可消化的食物成分，通過選擇性地刺激結腸中一種或有限數量的細菌的生長和/或活性，從而對宿主產生有益的影響”。此后，Guarner和Schaafsma 1998年的研究顯示，需要使用適當劑量的益生菌以達到預期效果。目前使用的定義是由世界衛生組織（WHO）和聯合國糧食及農業組織（FAO）于2002年聯合制定，將益生菌定義為“一類當以足夠劑量給予宿主時，通過促進腸道微生態平衡對宿主產生有利影響的活的微生物制劑”，這個定義2013年得到ISAPP的認可[8]。

1.2益生菌的作用機理 ?益生菌在人類有機體中具有許多有利的功能。益生菌可有效抑制致病菌的生長，如產氣莢膜梭菌[9]、大腸桿菌[10]、葡萄球菌[11]等，預防食物中毒。益生菌微生物，如乳桿菌[12]、雙歧桿菌等，能提高免疫功能，增強對維生素和礦物質化合物的吸收，并刺激有機酸和氨基酸的生成[13]。它們也可以產生多種酶，如脂肪酶和輔酶A等。分子和遺傳學研究確定益生菌有益作用基于以下四種機制：①通過產生抗菌物質來拮抗;②與病原體競爭粘附上皮細胞和營養物質[5];③宿主的免疫調節[6];④抑制細菌毒素的產生[4]。鑒于益生菌對機體健康的重要性，其成為當下的研究熱點之一，在臨床中也被廣泛應用。

2益生菌與血脂異常

血液膽固醇水平長期升高可能會導致動脈粥樣硬化，因此被認為心血管疾病的主要風險之一[7]。20世紀70年代，Mann GV [14]發現了發酵乳制品的降脂作用，認為是由于醋酸酯對膽固醇合成的抑制作用。之后的許多研究都出現類似的結果，表明食用益生菌可以顯著降低低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇。Nguyen TD等[15]結果表明，攝入植物乳桿菌PH04的高膽固醇血癥小鼠血清總膽固醇和甘油三酯顯著降低。Sharma S等[16]的Meta分析結果顯示，高膽固醇血癥患者補充益生菌可顯著降低血清TC和LDL水平，從而降低患冠心病的風險。Ito M等[17]研究含嗜熱鏈球菌YIT 2001的發酵乳是否對健康和輕度高膽固醇血癥成人的血清MDA-LDL有益，結果顯示，與未發酵的安慰劑牛奶組相比，嗜熱鏈球菌發酵乳組的MDA-LDL、MDA-LDL/LDL-L、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）明顯降低（P<0.05），研究表明每日飲用含嗜熱鏈球菌的發酵牛奶，通過降低氧化應激和/或心血管疾病的風險標記值，可能對健康或輕度高膽固醇血癥患者有益，這種好處在MDA-LDL水平較高的受試者中尤為顯著。Costabile A等[18]研究了植物乳桿菌ECGC 13110402對49例正常至輕度高膽固醇血癥成人的降膽固醇效果，結果顯示，基線TC<5 mM志愿者的LDL-C在0～12周內顯著降低（13.9%，P=0.030），基線TC≥6 mM志愿者的TC在0～6周顯著降低（37.6%，P=0.045），年齡≥60歲人的HDL-C在6～12周顯著提高（14.7%，P=0.007），研究表明植物乳桿菌ECGC 13110402是一種耐受性良好的天然益生菌，可作為現有的替代或補充治療，以降低心血管風險。分析益生菌對脂代謝的調節機制，可能為：①抑制脂肪基因的表達以及脂肪生成酶的活性;②益生菌的某些菌株能夠吸收膽固醇并將部分膽固醇結合到細菌的細胞膜或者細胞壁上;③脂肪酸氧化;④益生菌可以發酵碳水化合物產生丙酸和丁酸等多種短鏈脂肪酸，而丙酸可以抑制膽固醇和脂肪酸在肝臟的合成，從而降低血清中膽固醇和甘油三酯水平;⑤膽固醇和游離膽酸鹽共沉淀作用;⑥分泌胞外多聚糖的細菌可以與去結合型膽酸鹽結合，提高膽固醇代謝產物膽酸鹽的排泄[19，20]。但具體的調節機制還需更多的臨床研究進一步探討。盡管許多研究已經證明了益生菌和/或益生元在體內和體外實驗中的降膽固醇作用，其效果仍然存在爭議。Lewis SJ等[21]認為，嗜酸乳桿菌的實施對血脂變化沒有影響。Simons LA等[22]研究結果也表明，與藥劑的作用相比，補充乳酸桿菌不能顯著改變血漿總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白或甘油三酯的水平。分析可能的原因是各納入研究在益生菌種類、攝入量、攝入頻次、干預周期、研究對象等方面存在差異[7]。因此，需要進一步的研究來明確益生菌潛在的治療作用。

3益生菌與2型糖尿病心血管疾病

隨著人們生活方式、生活水平和人口老齡化的改變，糖尿病患病人數正逐年增加。先前已有研究顯示，預測到2035年全世界約有糖尿病患者5.92億[23]。糖尿病患者患心血管疾病的風險是非糖尿病患者的2～4倍，動脈粥樣硬化性心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因[1]，血脂異常是2型糖尿病心血管并發癥的危險因素[7]。高脂環境也是胰島素抵抗發生的重要危險因素。益生菌的攝入可改善2型糖尿病患者的空腹血糖，同時減少胰島素抵抗[24]，也可降低膽固醇的合成[25]，預防和治療心血管疾病[26]。Hua LM等[27]研究顯示，與對照組相比，服用益生菌的2型糖尿病患者對TG（-34.74）的影響有顯著性差異。Li C等[28]發現使用益生菌可以提高2型糖尿病患者的HDL-C（SMD 0.42 nmol/L）水平，但對LDL-C、TC、TG等無顯著差異。Bayat A等[29]對2型糖尿病患者進行益生菌發酵乳的臨床干預，顯示益生菌酸奶聯合黑籽南瓜能顯著降低患者的TG水平。2017年，一項納入11項隨機對照試驗、包含641例2型糖尿病患者的Meta分析結果顯示，與安慰劑組相比，服用益生菌者LDL-C下降8.32 mg/dl[95% CI（-15.24，-1.40）]、TC下降12.19 mg/dl[95% CI（-17.62，-6.75）][30]。當前證據表明，益生菌對脂代謝的調節可以作為預防甚至治療2型糖尿病心血管并發癥危險因素的方法。此外，也有研究顯示益生菌對2型糖尿病脂代謝紊亂狀態調節不明顯。Ostadrahimi A等[31]經過8周干預，發現益生菌發酵乳和傳統發酵乳兩組對2型糖尿病患者的TC、HDL-C、LDL-C和TG均無顯著差異。Hsieh MC等[32]進行的RCT研究表明，與安慰劑組比，口服乳酸菌ADR-1或ADR-3 3個月或6個月對2型糖尿病患者的LDL、HDL和TG均無統計學差異。這可能與各項獨立研究中益生菌劑量、菌種和療程的不同，加之研究對象的病情輕重不一，研究所得出的結論也不盡相同。

4總結與展望

血脂異常是2型糖尿病心血管疾病的危險因素，改善血脂水平是預防2型糖尿病心血管疾病的重要任務之一，但目前調整患者的血脂水平異常大多采用藥物治療，患者長期服用會對機體產生一定的不良反應。因此，通過非藥物途徑改善血脂水平越來越受到關注。當攝取一定量益生菌時可以改善機體的健康狀況，雖然益生菌在預防和治療2型糖尿病心血管疾病方面，其具體臨床應用效果仍存在爭議，但也為臨床后續治療提供一定的參考。另外，研究選用的益生菌種類、干預周期、樣本量等不同，對臨床指標的影響也有差異，其具體機制及臨床指標之間的關系尚缺乏定論。同時，益生菌的安全性及其預防代謝性疾病的確切機制都需更加深入和系統的研究，仍需要大樣本、高質量的RCT進一步證實。

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收稿日期：2019-5-27;修回日期：2019-6-10

編輯/肖婷婷