骨與軟組織腫瘤診斷方法的研究

白磊鵬 呂家興 楊朝昕

摘要：骨與軟組織腫瘤是骨科常見疾病，對患者的生活質量、生命健康造成嚴重威脅。其診斷方法是臨床和基礎研究的重點，尤其是伴隨著分子生物學技術的進步，對骨與軟組織腫瘤的發生機制的認識不斷深入，診斷方法也在逐步改進，但病理學檢測仍是該病診斷的“金標準”。本文將對骨與軟組織腫瘤的診斷方法研究進展作一綜述。

關鍵詞：骨與軟組織腫瘤;影像學檢查;病理學診斷;分子生物學檢測;穿刺活檢

中圖分類號：R738 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.012

文章編號：1006-1959（2019）18-0035-03

Abstract：Bone and soft tissue tumors are common diseases in orthopedics， posing a serious threat to the quality of life and health of patients. Its diagnostic method is the focus of clinical and basic research， especially with the advancement of molecular biology technology， the understanding of the mechanism of bone and soft tissue tumors is deepening， and the diagnostic methods are gradually improved， but the pathological test is still the disease. The "gold standard" for diagnosis. This article will review the research progress in the diagnosis of bone and soft tissue tumors.

Key words：Bone and soft tissue tumors;Imaging examination;Pathological diagnosis;Molecular biology testing;Needle biopsy

骨與軟組織腫瘤來源于間葉組織，由成骨細胞分化出的高度異質化的亞型間充質細胞組成。男性發病率高于女性，且具有年輕化的發病趨勢[1]。2013年，國際癌癥研究機構（IARC）發布了第四版《WHO骨腫瘤分類》，并首次將骨腫瘤按照良性、中間性、惡性進行分類[2]。良性骨腫瘤一般生長緩慢，生長界限清晰，瘤細胞分化程度較高，存在于腫瘤的骨小梁中。惡性骨腫瘤（骨肉瘤）生長速度快，體積巨大，生長界限模糊，破壞性強，通常具有很強的侵襲性[3-5]。由于骨與軟組織腫瘤發病率較其他腫瘤低，僅依靠病理醫師經驗診斷相對困難，本文就骨與軟組織腫瘤的診斷依據、影像學診斷、分子生物學診斷、病理學診斷作一綜述。

1診斷依據

骨與軟組織腫瘤的生物學特性復雜，其診斷需要結合臨床資料、影像學、病理學以及分子生物學相關的輔助檢測進行綜合分析確診。臨床資料一般需要全面了解患者的基本情況，特別是發病部位、癥狀體征、發病起因及癥狀持續時間?；颊叩哪挲g和疾病發生的部位是對骨與軟組織腫瘤進行下一步診斷最具指導意義的臨床資料。此外，疼痛、壓痛、局部腫塊、腫脹、功能性障礙、壓迫癥狀、病理行骨折以及是否有貧血、消瘦、體重下降、食欲降低、低熱等癥狀對腫瘤的良惡性、生長速度、預后有一定的判斷價值[6]。但病理學檢測仍是骨與軟組織腫瘤診斷的“金標準”[7]。

2影像學檢查

X線片是影像學檢查的基礎，對于腫瘤發生的部位、骨質破壞的形狀、大小可以提供一定的診斷依據，適用于四肢骨骼的病變檢查。但是X線片對骨質破壞的顯影是有限的，每單位體積的骨質破壞低于40%無法顯影，對于軀干骨病變的顯影能力較差[8]。

骨外腫瘤壓迫骨質常呈現邊界平滑、病變區高密度顯影。骨內腫瘤顯影可分為溶骨型、成骨型和混合型，良性骨腫瘤多界限清晰，密度均勻，一般呈膨脹性或外生性生長，病灶有單發或多發，瘤內有骨化影，周圍反應區有硬化骨。惡性骨腫瘤病灶形狀多不規則，顯影密度多不均勻，呈蟲蛀樣或篩孔樣。Codman三角是腫瘤在骨膜下生長，將骨膜頂起，新骨在骨膜下顯現三角形陰影，多為骨肉瘤。若骨膜下為同心圓或層板樣骨沉積，則為“蔥皮”現象，多見于有尤因肉瘤。若骨腫瘤呈“日光射線”形態，提示骨腫瘤生長迅速，并且腫瘤超出皮質骨范圍，血管豐富，反應骨和腫瘤骨沿血管沉積，惡性程度高。某些惡性骨腫瘤雖然生長迅速，但在X線片上僅表現為溶骨性骨質破壞。

CT和MRI可以更好的顯示腫瘤的生長范圍、侵襲程度和周圍軟組織的關系。CT的分辨率較X線片更高，X線可以顯示直徑1 cm的病變，而CT可以顯示直徑最小2 mm的病變，且可以顯示橫斷面的解剖特點。彌補了X線片對軀干骨顯示不佳的缺點。同時，普通CT對比增強劑顯影，可以了解腫瘤的血運以及周圍軟組織和大血管的關系。螺旋式CT可以對肢體縱軸進行顯影。但是CT對于周圍軟組織和血管的診斷價值低于MRI，掃描范圍有限，容易漏診某些椎體的壓縮骨折。同時，CT和MRI都可以進行三維重建，并在此基礎上做3D打印，使用3D打印的骨骼和腫瘤模型，醫師能夠更加清楚地、直觀地了解到腫瘤局部的解剖結構，腫瘤的大小和界限，與局部神經叢、血管束的毗鄰關系，與鄰近內臟器官的三維關聯等，對手術的制定有很高的指導價值。在X線片和CT確診骨腫瘤的基礎上，ECT檢查可以明確腫瘤的范圍和轉移情況，防止漏診[9-12]?？傊?，X射線成像和CT掃描能夠評估骨破壞、骨膜反應、病變硬化變化、皮質骨狀況和骨化。MRI可以評估組織特征、腫瘤范圍和反應區域?？捎糜趨^分良性病變和惡性病變，并評估化療效果。實時評估軟組織腫瘤的超聲檢查能夠準確和安全的執行手術和活檢。

數字減影血管造影（DSA）是檢查腫瘤血管的“金標準”，對指導選擇腫瘤穿刺活檢、血管栓塞、化療藥物注射的部位，對比化療前后腫瘤新生血管的變化，評估化療效果有很高的價值[13]。

超聲檢查已廣泛應用于各個領域，在骨與軟組織腫瘤的治療中具有重要的應用價值。腫瘤按其超聲顯影特征分為高/低回聲、均勻/異質性等類，超聲檢查的優勢在于無創和可重復，對于腫瘤的性質（囊性和實性）、骨外軟組織腫塊、骨膜反應和血管關系有指導意義。多普勒超聲還可以判斷腫瘤血管的血流變化。對評估腫瘤的位置、大小和特征，以及與周圍結構（如血管）的關系有重要參考[14，15]。

3臨床化驗和分子生物學檢測

臨床外周血檢測對骨腫瘤的診斷價值有限。血沉可幫助鑒別感染與腫瘤，因前者血沉升高，后者多為正常。但是，尤文肉瘤、白血病、淋巴瘤、組織細胞增生癥，血沉也可升高。分子生物學檢測包括DNA檢測、RNA檢測和蛋白質檢測。

DNA二代測序技術于2005年出現，該技術大大提高了DNA測序通量，測序目標已從單克隆或樣品轉變為許多獨立的DNA片段，使大量DNA能夠并行測序。針對骨與軟組織腫瘤，異檸檬酸脫氫酶1型（IDH 1）和IDH 2近60%的中央軟骨腫瘤中存在突變，在梭形細胞橫紋肌肉瘤中，有許多其他骨腫瘤存在復發點突變，包括MYOD1，L122R突變。這些突變點基因的研究對于骨腫瘤利用DNA測序進行診斷具有巨大潛力[16]。

近年來，微小非編碼RNA分子（miRNAs）已成為許多與骨轉移相關的分子途徑的研究熱點。骨轉移的檢測主要依賴于骨閃爍掃描，通常需要MRI或PET-CCT。骨閃爍掃描具有很高的敏感性，但在骨轉移的檢測方面缺乏特異性，而MRI或ECT（用于檢測疾病進展）的價值因成本較大受到限制。微小RNA被認為是腫瘤抑制基因或依賴于其靶基因的癌基因。研究文獻也提供了小RNA作為腫瘤細胞凋亡和增殖離子調節因子的資料[17]。此外，到目前為止，許多研究都報道了小RNA的反義作用作為轉移的潛在介質[18，19]。

腫瘤的蛋白質檢測中，血清堿性磷酸酶（ALP）約在一半的惡性骨腫瘤患者中升高，血清中的總堿性磷酸酶被認為是成骨細胞活性的一種標志物，在骨疾病缺乏特異性，骨特異性堿性磷酸酶（BALP）可以作為骨生成的一種指標[20]。血管內皮生長因子（VEGF）蛋白家族在腫瘤研究中作為血管和淋巴管的生長因子備受關注，VEGF-C與惡性腫瘤的侵襲性具有相關性，在許多惡性腫瘤中均有表達[20，21]。細胞粘附分子-1（ICAM-1）是介導細胞粘附反應的細胞表面糖蛋白，在細胞免疫、腫瘤細胞的浸潤和轉移等多種生理、病理過程中發揮重要作用，在腫瘤化療藥物的研究中，其表達量與藥物對腫瘤的效應具有正相關性[22]。

4病理學檢測

在臨床中，病理學檢測分為組織標本的獲取和實驗室檢測兩步。目前，臨床中對腫瘤組織活檢的方法主要有閉合式活檢、切開活檢和切除活檢。手術切開組織并在直視下切取部分腫瘤塊做病理學檢測的優勢是可以獲得較多的標本組織，而且在手術醫師的指引下對標本的可疑部位和邊緣進行重點檢測，提高了腫瘤的確診率。但是，切開活檢對患者創傷大，失血多，腫瘤惡性程度高的患者還易造成腫瘤轉移，并且切開活檢造成的手術切口對下次手術可能產生不利影響。

手術切除活檢的優點是既可以對腫瘤進行診斷，也可以作為一種治療。對良性腫瘤在影像學和臨床癥狀診斷的前提下進行一次性切除，然后對腫瘤做病理檢查。節省了患者的治療時間和成本。但是對于惡性腫瘤，往往在得出病理結果后需進行擴大切除手術，對患者的生理和心理造成二次傷害。切除活檢的意義在于術后組織病理檢查結果證實術前診斷[23-25]。

閉合式活檢目前仍在應用的主要有針吸法和套管針法，有報道稱[26]，在超聲引導下使用針吸法和套管針法對惡性腫瘤閉合活檢中，確診率分別為95%和97%，表明閉合活檢在惡性腫瘤的確診方面具有很大的優勢。但是，閉合活檢也存在獲取腫瘤組織較少，確診率受活檢部位影響大，活檢通道易出現血腫，腫瘤細胞可能通過活檢通道發生轉移等風險。

5總結

病理學檢測是腫瘤診斷的金標準，骨與軟組織腫瘤診斷的方法多種多樣。但是，任何一種活檢方法都是在破壞腫瘤的自然生長間隔的基礎上進行的，這就使得活檢后存在活檢部位出血、血腫、腫瘤細胞沿通道擴散和轉移的風險。在影像學介導下行穿刺活檢是臨床診斷骨與軟組織腫瘤的常用方法，具有操作簡單，傷口小，出血少等優勢。

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收稿日期：2019-5-23;修回日期：2019-6-18

編輯/肖婷婷