EGFR-TKI靶向聯合化療治療晚期肺腺癌的臨床研究

董志成　陳謙　胡春霞　姜維美　李曉敏

【摘要】 目的：觀察EGFR-TKI靶向聯合化療在晚期肺腺癌中的應用效果及價值。方法：選取2015年1月-2018年9月筆者所在醫院接收的42例EGFR基因敏感突變的初治晚期肺腺癌患者，隨機分為觀察組與對照組，每組21例。對照組為EGFR-TKI靶向治療（吉非替尼），觀察組為EGFR-TKI靶向聯合化療（培美曲塞）。比較兩組不良反應發生情況、生活質量及近期治療效果的差異。結果：兩組各不良反應發生率對比，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組近期疾病控制率（95.24%）高于對照組（66.67%），差異有統計學意義（P=0.018）。觀察組近期客觀有效率（80.95%）高于對照組（47.62%），差異有統計學意義（P=0.024）。兩組治療后生活質量評分對比，觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。至隨訪截止時間2019年4月25日，觀察組中位PFS為11個月，對照組為9個月，觀察組的無進展生存期長于對照組（log-rank=4.3，P=0.038）。結論：與單藥EGFR-TKI靶向治療相比，EGFR-TKI靶向聯合化療在治療EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者時并未增加不良反應，同時可更好地改善生活質量，更有效地控制疾病進展及緩解腫瘤，可在臨床中推廣應用。

【關鍵詞】 EGFR-TKI靶向; 化療; 晚期肺腺癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.24.022 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）24-00-03

【Abstract】 Objective：To observe the effect and value of EGFR-TKI targeting combined chemotherapy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma.Method：A total of 42 cases of advanced lung adenocarcinoma with EGFR gene sensitive mutation were randomly divided into the observation group and the control group，21 cases in each group.The control group was treated with EGFR-TKI targeting therapy（Gefitinib），while the observation group was treated with EGFR-TKI targeted combined chemotherapy（Pemetrexed）.The occurrence of adverse reactions，quality of life and short-term therapeutic effects were compared between the two groups.Result：The incidence of adverse reactions were compared between the two groups，and the differences were not statistically significant（P>0.05）.The short-term disease control rate（95.24%） of the observation group was higher than that of the control group（66.67%），the difference was statistically significant（P=0.018）.The short-term objective effective rate（80.95%） of the observation group was higher than that of the control group（47.62%），the difference was statistically significant（P=0.024）.After treatment，the quality of life score of the observation group was higher than that of the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Up to the follow-up deadline of April 25，2019，the median PFS of the observation group was 11 months and that of the control group was 9 months.The progression-free survival of the observation group was longer than that of the control group（log-rank=4.3，P=0.038）.Conclusion：Compared with single drug EGFR-TKI targeting therapy，EGFR-TKI targeting combined chemotherapy does not increase adverse reactions in the treatment of advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR gene sensitive mutations，and can improve the quality of life，control disease progression and alleviate cancer more effectively.It can be widely used in clinical practice.

【Key words】 EGFR-TKI targeting; Chemotherapy; Advanced lung adenocarcinoma

First-authors address：Lianyungang Second Peoples Hospital，Lianyungang 222006，China

近年來，隨著人們生活習慣轉變，腫瘤發病率日益上升。就肺腺癌而言，作為常見的肺癌，女性發生比例高于男性[1]。肺腺癌的常見表現為胸痛、咳嗽、痰血、低熱等。由于初期缺乏典型性病癥，因而容易出現誤診或漏診的現象，發現時多已經處于晚期。臨床認為，采用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）靶向治療、化療的方式，均可控制晚期肺腺癌的進展[2-3]。為了明確EGFR-TKI靶向聯合化療的治療價值，本次研究展開分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2018年9月筆者所在醫院接收的42例晚期肺腺癌患者作為對象展開臨床分析與研究。納入標準：（1）均經病理及影像學確診為無手術機會的晚期肺腺癌（ⅢB-Ⅳ期）;（2）均經EGFR基因檢測為TKI敏感突變;（3）均為初次治療。排除標準：（1）嚴重肝功腎功不全、內分泌系統疾病;（2）嚴重血液疾病;（3）精神障礙、行為異常;（4）ECOG體能狀態評分>2分。采用隨機數字表法將所有患者分為觀察組與對照組，每組21例。觀察組女12例，男9例;年齡40～71歲，平均（55.23±0.47）歲。對照組女13例，男8例;年齡42～69歲，平均（55.61±0.52）歲。兩組一般資料對比，差異均無統計學意義（P>0.05），具有均衡可比性。所有患者及家屬均簽訂知情協議書，本次研究經院倫理委員會同意。

1.2 方法

1.2.1 對照組 EGFR-TKI靶向治療。藥物為吉非替尼片（AstraZeneca UK Limited，批準文號：J20140142），口服，250 mg/次，1次/d。

1.2.2 觀察組 EGFR-TKI靶向聯合化療。在對照組的吉非替尼片用法基礎上，聯合注射用培美曲塞二鈉（連云港豪森制藥有限公司，國藥準字H20051288），靜脈滴注，500 mg/m2，每21天治療1次，共治療4個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組不良反應發生情況、治療后生活質量、近期治療效果及無進展生存期。（1）據美國國立癌癥研究所評價標準（NCI-CTC 3.0）評價不良反應，不良反應指標包括骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能受損及皮疹。（2）治療第12周據實體腫瘤療效評價標準（RECIST）對近期治療效果進行評價：完全緩解為無骨髓抑制、肝功能受損等不良反應，所有目標病灶消失;部分緩解為骨髓抑制、肝功能受損等不良反應少，以臨界半徑總和作為參照，目標病灶半徑減小30%;穩定為骨髓抑制、肝功能受損等不良反應輕，既未達到緩解標準，也未達到惡化標準;進展為骨髓抑制、肝功能受損等不良反應多且嚴重，非目標病灶明顯惡化。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總例數×100%，客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。（3）治療后生活質量評分（QOL）指標包括健康、情感、生活能力與情緒，總分100分，分數越低，生活質量越差。（4）無進展生存期（PFS）為用藥開始至腫瘤進展所發生的時間，隨訪截止時間為2019年4月25日。

1.4 統計學處理

使用SPSS 19.0統計軟件對數據進行處理，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，使用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，使用log-rank法比較生存差異，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不良反應發生情況比較

兩組各不良反應發生率對比，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組近期治療效果比較

觀察組近期疾病控制率及客觀有效率顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療后生活質量評分比較

觀察組治療后生活質量評分顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組無進展生存期比較

至隨訪截止時間，觀察組中位PFS為11個月（6～19個月），對照組中位PFS為9個月（4～17個月）。觀察組中位PFS顯著長于對照組，差異有統計學意義（log-rank=4.3，P=0.038），見圖1。

3 討論

肺腺癌是臨床常見的肺癌類型，發病原因較多。流行病學顯示，肺腺癌在肺癌中的占比已經超過肺鱗癌，發病率為11.5%[4-5]。根據對肺腺癌的分析，明確家族遺傳史、生活環境、吸煙等均是誘發肺腺癌的原因。臨床中對于晚期肺腺癌的治療，主要采用化放療、分子靶向及免疫等綜合治療手段。然而，在臨床實踐中，化療取得的效果不是十分顯著。近年來，EGFR-TKI靶向治療在EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌一線治療中，可有效實現對腫瘤進展的控制[6-7]。因此，本次研究以EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者為對象，重點分析EGFR-TKI靶向與化療的聯合治療方式對肺癌的影響。

在本次研究中，通過分析EGFR-TKI靶向聯合化療治療晚期肺腺癌的效果和價值，提示與單藥EGFR-TKI靶向治療相比，聯合治療并未顯著增加患者的不良反應發生率。一般來說，腫瘤患者接受化療后，多會在化療藥物作用下產生不同程度的毒副反應。本次研究顯示，兩組各不良反應發生率相近（P>0.05），表明患者能夠較好地耐受聯合治療方式。彭敏等[8]在研究中以EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者為對象，分別分析單用EGFR-TKI治療及EGFR-TKI聯合化療的情況，研究結果顯示，兩種治療方式的不良事件發生率較低且相近。此外，在本次研究中，根據對EGFR-TKI靶向聯合化療治療作用的分析，證實聯合治療方法可充分改善患者治療后生活質量。結果顯示，觀察組生活質量總評分（94.69±1.52）分，高于對照組的（73.64±0.45）分，且觀察組各項指標評分均高于對照組（P<0.05），說明聯合治療方式可在控制毒副反應的基礎上，改善患者生活質量。本研究化療中的注射用培美曲塞二鈉，屬于吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，可通過對細胞內葉酸正常代謝的破壞，實現對細胞復制的抑制，達到抑制腫瘤生長的目的[9]。該藥是肺腺癌常用化療藥物，療效確切，但對晚期肺癌的有效率仍偏低。本研究EGFR-TKI靶向治療采用的藥物是吉非替尼，屬于選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷相應信號傳導通路，抑制腫瘤增殖及轉移[10]。吉非替尼通常適用于EGFR基因檢測為TKI敏感突變患者。邵強等[11]研究顯示，晚期NSCLC患者一線治療中使用吉非替尼，疾病控制率達70%，可明顯改善生存率。以上結果，可明確藥物各自的療效價值。在此基礎上，對兩種治療方式的療效進行深入評價。盛建輝等[12]研究EGFR基因敏感突變晚期肺腺癌患者，對照組選擇吉非替尼，試驗組在對照組基礎上聯合GP方案化療，結果顯示，兩組的疾病控制率、總有效率及OS均存在差異（P<0.05）。本研究顯示，觀察組疾病控制率（95.24%）明顯高于對照組（66.67%），觀察組客觀有效率（80.95%）明顯高于對照組（47.62%），差異均有統計學意義（P<0.05）。至隨訪截止時間，觀察組中位PFS為11個月，對照組為9個月，分析顯示觀察組無進展生存期明顯長于對照組（P<0.05），結果表明，在控制腫瘤進展方面的效果，觀察組的聯合治療方式更為突出。因而，兩者聯合治療方式對晚期肺腺癌取得的治療效果更加顯著。

綜上所述，相較于單藥EGFR-TKI靶向治療，EGFR-TKI靶向聯合化療在治療EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌時并未顯著增加患者治療的不良反應，同時可更好地改善患者治療后生活質量，更有效地控制疾病進展及緩解腫瘤，可在臨床中推廣應用并加以驗證。

參考文獻

[1]羅萌，徐瑜，胡義德.EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療和靶向治療療效的回顧性分析[J/OL].中華肺部疾病雜志：電子版，2017，10（1）：20-24.

[2]于淼，李茵茵，劉強.射頻消融聯合分子靶向藥物（EGFR-TKI）治療老年非小細胞肺癌的臨床療效[J].實用癌癥雜志，2017，32（2）：85-86.

[3]岳紅紅，趙亮，姜威.EGFR-TKI聯合化療對晚期非小細胞肺癌患者血清IGF-1和AGR2水平的影響[J].國際檢驗醫學雜志，2016，25（23）：56-57.

[4]鄒喜，陳金梅，洪金省，等.非小細胞肺癌患者EGFR-TKI靶向治療前后腫瘤體積變化規律及其臨床價值[J].吉林大學學報：醫學版，2016，42（2）：345-350.

[5]張旭紅，王一曼，王懷軍，等.EGFR-TKI聯合同步適形調強放療治療晚期非小細胞肺癌的療效分析[J].中國冶金工業醫學雜志，2017，34（3）：290-292.

[6]馬玲，張琰，單莉，等.維吾爾族晚期非小細胞肺癌患者EGFR、KRAS基因突變狀態及其與TKI靶向治療效果的關系[J].山東醫藥，2016，56（31）：66-68.

[7]李山嶺，王杰，陳素芳，等.CT引導下射頻消融聯合EGFR-TKI靶向治療中晚期非小細胞肺癌的效果及對免疫功能的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2018，25（11）：47-50.

[8]彭敏，翁一鳴，宋啟斌，等.EGFR-TKI聯合化療對比單用EGFR-TKI治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌療效與安全性Meta分析[J].中國腫瘤，2018，27（11）：874-880.

[9]郭雷鳴.EGFR-TKI聯合放療對晚期非小細胞肺癌EGFR-TKI治療后新發骨轉移的臨床療效[J].腫瘤基礎與臨床，2017，26（5）：403-406.

[10] Normanno N，Bianco C，De Luca A，et al.Target-based agents against ErbB receptors and their ligands：a novel approach to cancer treatment[J].Endocr Relat Cancer，2003，10（1）：1-21.

[11]邵強，吳斌.吉非替尼一線治療非小細胞肺癌患者的臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2012，15（12）：1702-1703.

[12]盛建輝，姜建洋，田明慶.吉非替尼聯合GP化療方案對EGFR基因敏感突變晚期肺腺癌患者的效果觀察[J].現代實用醫學，2019，31（1）：32-33.

（收稿日期：2019-05-12） （本文編輯：李盈）