CLAG方案對初治誘導(dǎo)失敗和難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者療效和預(yù)后評估

杜苑苑

【摘要】 目的：探討CLAG方案對初治誘導(dǎo)失敗和難治復(fù)發(fā)急性髓系白血病（AML）患者療效和預(yù)后評估。方法：回顧性分析筆者所在醫(yī)院于2015年1月-2016年1月收治的4例初治誘導(dǎo)失敗和6例難治復(fù)發(fā)AML患者的臨床資料，采用克拉屈濱+阿糖胞苷+GCSF進(jìn)行治療，對效果和預(yù)后進(jìn)行評估。結(jié)果：6例形態(tài)學(xué)完全緩解，2例部分緩解，2例未緩解，治療有效率為80%。10例均出現(xiàn)4級白細(xì)胞減少、血小板減少和不同部位的感染。治療后總生存時(shí)間為（19.87±3.21）個(gè)月，無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為（13.27±3.02）個(gè)月，隨訪2年期間4例死亡。結(jié)論：CLAG方案對初治誘導(dǎo)失敗和難治復(fù)發(fā)AML患者短期緩解療效好，但仍應(yīng)橋接異基因造血干細(xì)胞移植以獲得長期療效。

【關(guān)鍵詞】 急性髓系白血病; CLAG方案; 治療效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.24.010 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號 1674-6805（2019）24-00-02

【Abstract】 Objective：To explore effects and prognosis of CLAG scheme in the treatment of the first time induced non-remission and refractory recurrent acute myeloid leukemia.Method：The clinical data of 4 cases of the first time induced non-remission acute myeloid leukemia patients and 6 cases of refractory recurrent acute myeloid leukemia patients admitted to the hospital of the author from January 2015 to January 2016 were retrospectively analyzed.Cladribine combined with Cytarabine and GCSF was used for treatment，and the effects and prognosis were assessed.Result：6 patients obtained morphological complete remission，2 patients obtained patial remission，2 patients were not remit，and the treatment efficiency was 80%.Grade 4 neutropenia and thrombocytopenia in 10 patient，with infection in different parts.The overall survival time after treatment was （19.87±3.21）months，the recurrence-free survival time was （13.27±3.02） months，and 4 patients passed away during follow-up.Conclusion：The scheme of CLAG in the treatment of the first time induced non-remission and refractory recurrent acute myeloid leukemia has good short-term efficacy，however，it is still necessary to obtain long-term efficacy that bridging allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

【Key words】 Acute myelogenous leukemia; CLAG scheme; Therapeutic effect

First-authors address：Guangdong Second Provincial General Hospital，Guangzhou 510317，China

急性髓系白血病（AML）是一種常見的成人急性白血病，主要特征是骨髓中未成熟的髓系原始細(xì)胞異常分化和增殖，屬于惡性克隆性疾病之一[1-3]。患者經(jīng)一或二個(gè)療程足量誘導(dǎo)化療未完全緩解則為治療失敗，再用相同方案誘導(dǎo)，未緩解發(fā)生率較高，需立即調(diào)整治療方案[4]。AML患者復(fù)發(fā)行再次誘導(dǎo)治療不緩解的概率也相當(dāng)高[5]。兩者均屬于難治AML，是臨床血液科醫(yī)師面臨的較為棘手的問題[6]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦CLAG方案為難治AML的一線挽救性療法[7-8]。本研究選取筆者所在醫(yī)院于2015年1月-2016年1月收治的4例初治誘導(dǎo)失敗和6例難治復(fù)發(fā)AML患者為研究對象，采用上述方案進(jìn)行治療，評估臨床效果及預(yù)后，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院于2015年1月-2016年1月收治的4例初治誘導(dǎo)失敗和6例難治復(fù)發(fā)AML患者為研究對象。男6例，女4例;年齡12～50歲，中位年齡37歲;4例初治誘導(dǎo)失敗患者為經(jīng)1～2個(gè)足量標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療未獲得CR的患者，6例復(fù)發(fā)患者中早期復(fù)發(fā)、晚期復(fù)發(fā)各3例。所有患者經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)（MICM）確診。按美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）危險(xiǎn)分層：低危組1例，中危組3例，高危組6例。

1.2 方法

均采用CLAG方案：克拉屈濱+阿糖胞苷+重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）。克拉屈濱（生產(chǎn)企業(yè)：海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052240）5 mg/m2，第1～5天靜脈滴注;阿糖胞苷（生產(chǎn)企業(yè)：濟(jì)南市嘉格生物科技有限公司，批準(zhǔn)文號：H20080412）2 g/m2，第1～5天靜脈滴注;GCSF 300 μg/d，第0～5天皮下注射。共化療5 d。化療結(jié)束后定期對所有患者的血常規(guī)和肝腎功能進(jìn)行檢測，當(dāng)HGB<60 g/L或出現(xiàn)貧血癥狀時(shí)輸注紅細(xì)胞，PLT<20×109/L或有出血表現(xiàn)時(shí)輸注血小板，中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）<0.5×109/L時(shí)應(yīng)用GCSF并轉(zhuǎn)入無菌病房[9]。化療開始時(shí)預(yù)防性使用抗真菌藥物伏立康唑分散片（生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)，批準(zhǔn)文號：H20140144），口服，200 mg/次，2次/ d。治療結(jié)束后對患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為2年。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

血常規(guī)恢復(fù)正常并停用GCSF 3 d后復(fù)查骨髓象。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：形態(tài)學(xué)完全緩解（CR）：骨髓穿刺涂片中原始細(xì)胞<5%（至少計(jì)數(shù)200個(gè)有核細(xì)胞），無Auer小體的原始細(xì)胞或無髓外白血病持續(xù)存在，脫離輸血，中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)∶1.0×109/L，血小板∶100×109/L;形態(tài)學(xué)完全緩解而血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)（CRi）：除仍有中性粒細(xì)胞減少（<1.0×109/L）或血小板減少（<100×109/L）外符合CR所有標(biāo)準(zhǔn);部分緩解（PR）：血細(xì)胞計(jì)數(shù)符合CR標(biāo)準(zhǔn)，骨髓原始細(xì)胞比例為5%～25%（同時(shí)較治療前下降50%以上）;未緩解（NR）：治療失敗，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[10]。治療有效率=（CR+CRi+PR）/總例數(shù)×100%。監(jiān)測并觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。化療結(jié)束后對患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為2年，記錄患者的總生存時(shí)間（OS）、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFS）和生存情況。

2 結(jié)果

2.1 10例患者療效

5例CR，1例CRi，2例PR，2例NR，治療有效率為80%（8/10）。

2.2 10例患者不良反應(yīng)

所有患者均出現(xiàn)明顯骨髓抑制，4級白細(xì)胞減少和血小板減少，并在骨髓抑制期出現(xiàn)發(fā)熱，6例發(fā)生敗血癥，經(jīng)積極抗感染及輸注紅細(xì)胞、血小板等支持治療，病情均得到控制，所有患者均未發(fā)生肝腎功能損害。

2.3 10例患者隨訪結(jié)果

治療后，有4例進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，均存活至今。隨訪期間有4例死亡，均為未進(jìn)行移植患者。10例患者總生存時(shí)間為（19.87±3.21）個(gè)月，無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為（13.27±3.02）個(gè)月。

3 討論

患者經(jīng)1或2個(gè)療程足量誘導(dǎo)化療未完全緩解則為治療失敗，屬于難治AML。AML復(fù)發(fā)后，再次誘導(dǎo)治療難度相當(dāng)大，臨床稱為復(fù)發(fā)難治AML，再次完全緩解及總生存率均較低，低于30%。克拉屈濱+阿糖胞苷+GCSF的組合被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦為以上兩類患者的治療方案，簡稱CLAG方案。

抗核苷類似物克拉屈濱，最早用于毛細(xì)胞白血病和侵襲性淋巴瘤，后逐漸開始用于治療AML，藥物本身具有細(xì)胞毒作用，可直接誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡[11]。此外，克拉屈濱可抑制腺苷脫氨酶降解，提升細(xì)胞對阿糖胞苷攝取量，從而增強(qiáng)阿糖胞苷的細(xì)胞毒性，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的[12]。兩者具有良好的協(xié)同作用[13]。

鑒于克拉屈濱具有良好的抗腫瘤增殖功效，國外研究采用CLAG方案進(jìn)行臨床研究，取得了良好的結(jié)果。Robak等[13]研究20例復(fù)發(fā)難治AML患者，其中10例完全緩解，2例部分緩解，有效率達(dá)60%。隨之國內(nèi)也出現(xiàn)較多相關(guān)研究，茹麗娟等[14]研究8例復(fù)發(fā)難治AML患者，其中5例完全緩解，1例部分緩解，有效率為75%，總生存時(shí)間為9.5（2～18）個(gè)月。Duan等[15]研究33例復(fù)發(fā)難治AML患者，其中26例完全緩解，有效率為78.8%。本研究的療效結(jié)果與上述相近，6例形態(tài)學(xué)完全緩解，2例部分緩解，治療有效率為80%。此外，本研究還對CLAG方案的不良反應(yīng)及預(yù)后做了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)10例患者在骨髓抑制期均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，6例發(fā)生敗血癥，可見CLAG方案的骨髓毒性較強(qiáng)，但也能夠控制，經(jīng)積極抗感染及支持治療后，均安全度過骨髓抑制期，安全性較高。隨訪結(jié)果顯示，10例患者治療后的總生存時(shí)間為（19.87±3.21）個(gè)月，無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為（13.27±3.02）個(gè)月。隨訪期間死亡4例，6例患者均具有較長及較高質(zhì)量的生存期，其中4例均在完全緩解后進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，均存活至今，提示患者在緩解后應(yīng)當(dāng)及早行異基因造血干細(xì)胞移植。

綜上所述，CLAG方案對初治誘導(dǎo)失敗和難治復(fù)發(fā)AML患者短期緩解療效好，但仍應(yīng)橋接異基因造血干細(xì)胞移植以獲得長期療效。

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（收稿日期：2019-04-01） （本文編輯：李盈）