基于處方數(shù)據(jù)挖掘中藥治療慢性蕁麻疹用藥規(guī)律*

張國鵬，尤劍鵬，唐翠娟，李 彤，張 曼，覃 倩，王文博

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧530200）

蕁麻疹（Urticaria）是一種以風(fēng)團(tuán)及紅斑為主癥，并伴有明顯皮膚瘙癢的過敏性疾病，主要因皮膚與粘膜小血管的滲透性增強(qiáng)及擴(kuò)張引起，當(dāng)每周發(fā)作大于2 次，其反復(fù)發(fā)作持續(xù)6 周及以上，則發(fā)展為慢性蕁麻疹（Chronic urticaria，CU）[1]。其具有反復(fù)發(fā)作、過敏性、遷延不愈的特點(diǎn)。目前研究認(rèn)為其發(fā)病主要與自身免疫、維生素D 缺乏、凝血機(jī)制、慢性感染有關(guān)[2]。目前西醫(yī)主要使用抗組胺藥治療，但多具有神經(jīng)抑制、停藥后易復(fù)發(fā)、鎮(zhèn)靜催眠等副作用，使其臨床使用范圍受限[3]。CU 歸屬中醫(yī)“癮疹”“赤白油風(fēng)”范疇，經(jīng)臨床反復(fù)實(shí)踐驗(yàn)證，中藥湯劑在治療CU 上效果顯著、副作用小，患者接受度高[4]。但臨床上報(bào)導(dǎo)中醫(yī)藥治療CU 的研究繁多，方劑湯藥組成不一，目前尚未有研究者對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，故本研究基于TCMISS V2.5 軟件對(duì)近10 年關(guān)于中藥湯劑的文獻(xiàn)進(jìn)行研究，挖掘其潛在的用藥規(guī)律，以便于臨床推廣。

1 資料與方法

1.1 方劑收集及篩選 以“中醫(yī)”“中藥”“方劑”“慢性蕁麻疹”“癮疹”為主題詞檢索CNKI、VIP、CBM、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫收錄關(guān)于中藥湯劑治療CU 的文獻(xiàn)，英文主題檢索詞為：“traditional Chinese medicine”or“prescription”AND “chronic urticaria”。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療CU 的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究證明試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組（療效評(píng)價(jià)指標(biāo)顯效率合并以下至少1 項(xiàng)以上指標(biāo)：①瘙癢程度評(píng)分，②中醫(yī)癥候評(píng)分，③免疫學(xué)指標(biāo)，④VAS 評(píng)分、LFS 評(píng)分、UAS 評(píng)分，⑤不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)照組可為安慰劑或西藥抗組胺藥。）（2）名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方或?qū)＜医?jīng)驗(yàn)方報(bào)導(dǎo)；（3）有確切藥物組成，組成味數(shù)≥2 味。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）干預(yù)措施過于復(fù)雜，如外治方劑連同內(nèi)服方劑一并用于治療CU，或聯(lián)合針灸、推拿、拔罐、刺絡(luò)等多種手段，無法判斷何種治療措施起到治療作用；（2）急性蕁麻疹合并其他皮膚病（3）內(nèi)治方劑臨床療效經(jīng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明療效不確切。（4）綜述性文獻(xiàn)研究。

1.2 數(shù)據(jù)處理及軟件運(yùn)用 按篩選標(biāo)準(zhǔn)納入110 項(xiàng)臨床RCT，10 項(xiàng)名醫(yī)專家驗(yàn)方介紹文獻(xiàn)，以上研究均發(fā)生在中國，共獲取120 個(gè)治療CU 的方劑。將方劑組成錄入Excel2007 構(gòu)建數(shù)據(jù)集，按照普通高等教育“十二五”國家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》對(duì)中藥規(guī)范命名，經(jīng)校正后的數(shù)據(jù)集，錄入由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件TCMISS V2.5[5]，為確保數(shù)據(jù)完整性及準(zhǔn)確性，由二人同時(shí)進(jìn)行。該軟件具備多種數(shù)據(jù)挖掘分析方法，如頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、熵層次聚類算法等，已廣泛用于輔助醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、研究疾病用藥規(guī)律、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承等領(lǐng)域[6]。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 如表1 所示，納入120 個(gè)治療慢性蕁麻疹的處方，涉及206 味中藥，使用≥6 次共64 味（總頻次1 432 次），排在前十位分別是甘草89 次、防風(fēng)84 次、當(dāng)歸68 次、黃芪59 次、蟬蛻56 次、荊芥55次、白芍52 次、白鮮皮45 次、白術(shù)45 次、桂枝43 次。

表1 使用頻次≥6 次中的常用中藥（總頻次1432 次）

2.2 常見中藥的分類與性味歸經(jīng)分析 以表1 為基礎(chǔ)，對(duì)使用頻次≥6 次的64 味常用中藥按功效進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，其中補(bǔ)益藥用藥10 味（395 次）、解表藥13味（367 次）、清熱藥16 味（320 次）其次是利水滲濕藥、平肝熄風(fēng)藥、活血化瘀藥這幾類藥物累計(jì)使用頻次達(dá)90.9%，如表2 所示。對(duì)64 味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)分析，藥物主要以入肝、肺、脾、胃、心經(jīng)為主，藥味以辛、苦、甘，藥性以寒、溫并重，詳見表3 及表4.

表2 常用中藥分類使用頻率統(tǒng)計(jì)分析表

表3 常用藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

表4 常用藥物性味統(tǒng)計(jì)

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的慢性蕁麻疹組方規(guī)律分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則用來描述兩個(gè)事物之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，反映的是一個(gè)事物和其他事物之間依賴或關(guān)聯(lián)的知識(shí)。而支持度和置信度則是衡量關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大小的標(biāo)準(zhǔn)，如設(shè)定一定閾值的支持度和置信度的“某事件A 發(fā)生”的關(guān)聯(lián)規(guī)則，則可推出“發(fā)生事件B”，本研究中設(shè)置支持度為18（規(guī)則中所出現(xiàn)模式的頻率，即代表事物A 和B至少同時(shí)在120 首方劑中同時(shí)出現(xiàn)18 次以上，即支持度≥15%），置信度設(shè)置為0.9，（指蘊(yùn)含的強(qiáng)度，表示前項(xiàng)事物A 出現(xiàn)后項(xiàng)事件B 也出現(xiàn)的概率，越接近1 表示后項(xiàng)隨前項(xiàng)出現(xiàn)的概率越高），本研究中基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法得到常用藥對(duì)204 對(duì)，僅展示出現(xiàn)頻次大于30 次的藥對(duì)，前五組藥對(duì)分別是：甘草-防風(fēng)，防風(fēng)-荊芥，甘草-當(dāng)歸，防風(fēng)-蟬蛻，當(dāng)歸-防風(fēng)酥，詳見表5；置信度>0.9 時(shí)，得到藥物強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則30 條，置信度為1 時(shí)，強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則模式提示白芍、蟬蛻、防風(fēng)、荊芥、浮萍、赤芍、刺蒺藜、甘草、白鮮皮、黃芪、當(dāng)歸、生地黃這12 味藥為治療CU 組方的核心藥物。詳見表6，藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)模式圖如圖1 所示。

表5 常用藥對(duì)（支持度≥15%）

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示（支持度18，置信度＞0.9）

表6 強(qiáng)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度＞0.9）

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類獲取的新方藥物核心組合及新處方 以關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果為基礎(chǔ)進(jìn)行聚類分析，聚類分析是把數(shù)據(jù)集分割成若干個(gè)具有某種相似特征的子集的過程，目前已廣泛用于研究方劑配伍規(guī)律及輔助發(fā)現(xiàn)新藥新方的研究領(lǐng)域[7-8]。本研究中設(shè)置相關(guān)度8 及懲罰度4，獲取8 組16 個(gè)新方核心組合，詳見表7。再此基礎(chǔ)上進(jìn)一步聚類，獲治療CU 新處方8 個(gè)，詳見表8，新方網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖如圖2 所示。

圖2 治療CU 新方網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

表7 新方核心組合

表8 候選新處方

3 討論

3.1 數(shù)據(jù)挖掘CU 用藥規(guī)律的必要性及科學(xué)性 慢性蕁麻疹是臨床上常見的皮膚病，西醫(yī)治療的主要目標(biāo)為短期療效，緩解患者瘙癢不適、顏面皮膚水腫癥狀，故往往使用抗組胺藥物抑制組胺、前列腺素、白介素等炎性介質(zhì)的釋放。但因疾病的復(fù)雜性及患者個(gè)體差異性，往往存在對(duì)藥物不敏感性、依賴性、耐藥性、易復(fù)發(fā)性等問題。在使用抗組胺藥療效不佳時(shí)往往改用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等，但由于價(jià)格昂貴，副作用明顯亦使其臨床適用范圍受限[9]。蕁麻疹屬于中醫(yī)“癮疹”“風(fēng)疹”“赤白油風(fēng)”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為其病因病機(jī)主要由風(fēng)邪侵犯肌膚腠理導(dǎo)致營衛(wèi)不和，或飲食不節(jié)，釀生濕熱，復(fù)感風(fēng)邪；或平素機(jī)體氣血虛弱，病久耗傷氣血，風(fēng)邪趁虛而入，或情志所傷，生風(fēng)化燥而發(fā)[4]。故治療CU 關(guān)鍵在“祛風(fēng)邪”，近年來，許多研究表明中藥方劑可調(diào)節(jié)CU 患者免疫系統(tǒng)、改善患者凝血功能、調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的釋放、提高機(jī)體免疫力。且費(fèi)用低、副作用小，在治療CU 上深受廣大患者的認(rèn)可。但臨床上因醫(yī)師辨證用藥各有特色，公開發(fā)表的臨床報(bào)導(dǎo)中的方劑組方用藥各不相同，難以在臨床上推廣。故為能更好地認(rèn)識(shí)中醫(yī)辨證治療CU 的用藥配伍規(guī)律，可利用近年來研究熱門的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行發(fā)掘研究，其夠分析海量異構(gòu)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)，并發(fā)掘潛藏有價(jià)值的知識(shí)信息[10]。故本研究基于TCMISS V2.5 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以挖掘中醫(yī)治療CU 的組方配伍規(guī)律，為臨床用藥提供參考方案。

3.2 頻次分析 共納入了120 首方劑，涉及206 味中藥。在頻次分析中，使用≥6 次共64 味，總頻次1432 次，排在前十位分別是甘草、防風(fēng)、當(dāng)歸、黃芪、蟬蛻、荊芥、白芍、白鮮皮、白術(shù)、桂枝。其中補(bǔ)益藥有甘草、當(dāng)歸、黃芪、白芍、白術(shù)，解表藥有防風(fēng)、蟬蛻、桂枝，清熱藥有白鮮皮。分析得知，補(bǔ)益藥以補(bǔ)益氣血為主，解表藥以解肌祛風(fēng)、調(diào)和營衛(wèi)為主，清熱藥以清熱利濕止癢功效的藥為主。甘草性平味甘，入心肺、脾胃經(jīng)，具有補(bǔ)益脾氣、祛痰止咳、緩急止痛、清熱解毒、調(diào)和藥性的功效。現(xiàn)代藥理研究表明甘草提取物可抑制白介素的釋放、下調(diào)腫瘤壞死因子的水平，從而具有良好的抗炎殺菌作用[11]。并可增強(qiáng)機(jī)體免疫力[12]。其中甘草提取物復(fù)方甘草酸苷具有良好的抗過敏、免疫調(diào)節(jié)作用廣泛用于治療多種皮膚病。研究表明，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合地氯雷他定治療慢性蕁麻疹療效顯著高于單純地氯雷他定治療組，患者瘙癢程度明顯降低、生活質(zhì)量明顯改善[13]。當(dāng)歸為補(bǔ)血藥，在治療“癮疹”中適當(dāng)輔以補(bǔ)血活血之藥，體現(xiàn)“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”的辨治思維，如當(dāng)歸常與白芍、川芎、生地黃、白蒺藜、防風(fēng)、荊芥穗、何首烏、黃芪、甘草組成經(jīng)方“當(dāng)歸飲子”，具有養(yǎng)血潤燥，祛風(fēng)止癢的作用，在治療氣血虧虛，血虛風(fēng)燥的CU 患者具有良好的臨床療效[14]。黃芪、白術(shù)為補(bǔ)氣藥，亦可補(bǔ)血，現(xiàn)代藥理研究表明二者均具有提高機(jī)體免疫力的作用。防風(fēng)具有祛風(fēng)解表，勝濕止痛、止痙的功效，現(xiàn)代藥理研究表明防風(fēng)具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗菌、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用[15]。常與大黃、荊芥、麻黃、梔子、芍藥、連翹、甘草、當(dāng)歸、石膏、滑石、薄荷、黃芩、白術(shù)等組成經(jīng)方“防風(fēng)通圣散”具有“發(fā)汗達(dá)表，疏風(fēng)退熱”的功效，臨床研究證明防風(fēng)通圣散可較好治療慢性蕁麻疹急性發(fā)作期，可調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫水平[16]。蟬蛻在臨床上廣泛用于麻疹不透，風(fēng)疹瘙癢，常配伍荊芥、防風(fēng)、苦參等組成“消風(fēng)散”治療慢性蕁麻疹。藥理實(shí)驗(yàn)表明其具有抗凝、抗炎、抗驚厥等作用[17]。白鮮皮為清熱藥，具有清熱利濕止癢功效，藥理研究證明其據(jù)有抗過敏、抗炎抗菌、抗氧化等作用[18]。王珊珊等運(yùn)用復(fù)方白鮮皮湯聯(lián)合神闕穴拔罐治療慢性蕁麻疹取得較好臨床療效[19]。

3.3 常用藥物分類及性味歸經(jīng)分析 常用藥物按功用分類有15 類，其中補(bǔ)益藥、解表藥、清熱藥、利水滲濕藥、平肝熄風(fēng)藥、活血化瘀藥這6 類藥累計(jì)使用頻率占90.9%，而補(bǔ)益藥占首位，補(bǔ)益藥主要以補(bǔ)氣補(bǔ)血藥為主，慢性蕁麻疹患者多久病耗傷氣血，復(fù)感風(fēng)濕熱之邪，病位在表，病機(jī)多虛實(shí)夾雜，故急性發(fā)作期當(dāng)治以祛風(fēng)解毒、清熱利濕止癢、平肝熄風(fēng)、活血通絡(luò)搜風(fēng)以治其標(biāo)而“止癢”，緩則當(dāng)固其根本以補(bǔ)正氣而充衛(wèi)氣以抗邪。藥物主要以辛、苦、甘為主，性以寒溫并重，甘入脾，能補(bǔ)、能和、能緩，可調(diào)和諸藥，有緩急之功，辛能散能行，五臟入肺，多為解表藥，可解表祛風(fēng)。苦寒瀉下，可清熱解毒。溫藥可助陽散寒濕之邪，解表藥中的辛溫藥用于慢性蕁麻疹之風(fēng)寒宿表證。《素問·至真要大論》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝、諸痛癢瘡，皆屬于心。”又有“脾主肌肉、肺主皮毛”“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之說，故藥物主要入肝經(jīng)，可助肝氣而調(diào)達(dá)氣血，入肺經(jīng)可助肺調(diào)暢全身氣機(jī)，入脾胃可固后天之本而化氣生血，入心經(jīng)，可助心行血而祛風(fēng)，故綜上可知，調(diào)運(yùn)氣血的生化運(yùn)行而祛風(fēng)乃治療慢性蕁麻疹組方用藥的主要思路。

3.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及熵聚類分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法得到常用藥對(duì)204 對(duì)，強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物模式30 條，排在前五位的常用藥對(duì)分別是：甘草-防風(fēng)、防風(fēng)-荊芥、甘草-當(dāng)歸、防風(fēng)-蟬蛻、當(dāng)歸-防風(fēng)。強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物模式前五條分別是：白芍，蟬蛻->防風(fēng)、荊芥，浮萍->防風(fēng)、荊芥，蟬蛻->防風(fēng)、赤芍，荊芥->防風(fēng)、蟬蛻，刺蒺藜->防風(fēng)。分析可知，補(bǔ)氣補(bǔ)血藥與解表藥與清熱藥在治療CU 中具有極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，與常用藥物按功效分類的發(fā)現(xiàn)基本一致。置信度為1 的強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物規(guī)則提示白芍、蟬蛻、防風(fēng)、荊芥、浮萍、赤芍、刺蒺藜、甘草、白鮮皮、黃芪、當(dāng)歸、生地黃這12 味藥為治療慢性蕁麻疹組方的核心藥物。

基于無監(jiān)督熵聚類算法得到16 個(gè)新方核心組合，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步聚類得到8 個(gè)候選新方。新方1 由養(yǎng)血的白芍、解表發(fā)汗的麻黃、調(diào)和營衛(wèi)的桂枝及解表散寒的生姜組成，適用于營血虧虛，復(fù)感風(fēng)邪之證。新方8 與其有類似組成特點(diǎn)。新方2 由清熱解毒功效強(qiáng)的金銀花、連翹以及具有疏散風(fēng)熱的薄荷及利水滲濕的茯苓組成，適用于CU 急性發(fā)作期濕熱蘊(yùn)表之證。而新方7 與其有類似特點(diǎn)，但新方7 更適用于濕毒更甚，兼有血熱之證，患者瘙癢感明顯。新方3與新方6 皆體現(xiàn)標(biāo)本兼治的組方特點(diǎn)，以補(bǔ)益藥與攻邪藥組成，適用于氣虛復(fù)感風(fēng)熱之邪之證，亦可收“攻邪不傷正，補(bǔ)而不滯”之效。新方4 以涼血藥為主藥輔以清熱利濕止癢藥，適用于血熱與濕邪交結(jié)之證。新方5 適用于氣血兩虛兼有風(fēng)熱之邪犯表之證。

4 小結(jié)

中醫(yī)藥治療慢性蕁麻疹主要從風(fēng)寒束表、風(fēng)熱犯表、血虛風(fēng)燥、濕熱蘊(yùn)毒進(jìn)行辨治，“祛風(fēng)”為關(guān)鍵，急則解表散寒、發(fā)散風(fēng)熱、清熱利濕而祛風(fēng)止癢，欲要邪去不返當(dāng)補(bǔ)益氣血、條暢氣血運(yùn)行而達(dá)“正氣存內(nèi)，邪不可干”，結(jié)合兼證輔治以平肝熄風(fēng)、活血化瘀之法，從而達(dá)到治療慢性蕁麻疹的目的。當(dāng)然，以上成果是基于TCMISS V2.5 得出，可能部分新方具有一定的臨床價(jià)值，但仍需臨床實(shí)踐來進(jìn)一步驗(yàn)證。