淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值對宮頸癌患者的預(yù)后價值研究*

（成都市第五人民醫(yī)院 腫瘤科，四川 成都 611130）

2018年全世界約有569 847例新發(fā)宮頸癌患者，311 365例患者死于宮頸癌[1]。宮頸癌復(fù)發(fā)是其治療失敗的主要原因，因此尋找獨立的預(yù)后因素不僅可預(yù)測復(fù)發(fā)的風(fēng)險，而且有助于指導(dǎo)臨床個性化治療，從而提高患者的生存預(yù)后。炎癥與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2]。淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte/monocyte ratio,LMR）作為腫瘤相關(guān)炎癥指標(biāo)，已被證實是多種惡性腫瘤患者的獨立預(yù)后因素[3]。因此，本研究旨在分析LMR在宮頸癌患者中的潛在預(yù)后價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2005年1月—2009年12月成都市第五人民醫(yī)院收治的254例初診宮頸癌患者的臨床病理資料，所有患者經(jīng)宮頸活檢或手術(shù)病理確診為宮頸癌，平均年齡46歲（30～75歲）。其中，Ⅰ期114例，Ⅱ期94例，Ⅲ期27例，Ⅳ期19例；宮頸鱗狀細(xì)胞癌94.9%（241例），宮頸腺癌5.1%（13例）。以宮頸癌患者總生存時間（overall survival,OS）為終點，ROC 曲線計算LMR最佳臨界值為2.01，其敏感性、特異性和曲線下面積分別為71.2%、79.7%和0.775（見圖1）。根據(jù)LMR最佳臨界值，將宮頸癌患者分為高LMR組（＞2.01）177例和低LMR組（≤2.01）77例。臨床資料包括患者年齡、腫瘤分期（參照2014版國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)）、病理類型、組織學(xué)分級、淋巴脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、間質(zhì)浸潤深度及外周血指標(biāo)等。排除合并急性或慢性炎癥感染、圍手術(shù)期死亡、嚴(yán)重肝腎功能損害、自身免疫性疾病、血栓和出血性疾病、存在第二腫瘤、曾經(jīng)接受抗腫瘤治療及臨床資料收集不全的患者。

1.2 方法

采用真空采血法采集所有宮頸癌患者診斷前24 h的清晨空腹靜脈血，于其肘靜脈抽取2 ml靜脈血加入到乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中、混勻。采用北京中西遠(yuǎn)大科技有限公司JHF7-3000型血常規(guī)檢測儀進行檢測，檢測指標(biāo)包括血紅蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞。根據(jù)患者診斷前淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞數(shù)量，計算LMR。

圖1 宮頸癌患者診斷前LMR水平的ROC曲線

1.3 隨訪情況

前2年每3個月隨訪1次，接下來連續(xù)5年每6個月隨訪1次，隨后每1年隨訪1次，隨訪時間截止至2016年1月。隨訪期間進行婦科檢查，實驗室檢查和影像檢查（心腹部超聲掃描、腹部磁共振、胸部X射線、心電圖、計算機斷層掃描和/或正電子發(fā)射計算機斷層顯像等）。隨訪終點事件包括無病生存時 間（progression-free survival,PFS） 和OS。PFS 指診斷第1天至患者出現(xiàn)腫瘤進展或死亡的時間；OS指診斷第1天至死亡日期或失訪患者的末次聯(lián)系日期的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。繪制ROC曲線，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗，單因素和多因素Cox分析確定影響預(yù)后的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病理特征

兩組患者臨床病理特征比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而血紅蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者診斷前外周血LMR水平升高與外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量增加及單核細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)（P＜0.05），而LMR水平高低與宮頸癌患者腫瘤分期晚、細(xì)胞分化低、病理類型差、淋巴脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及間質(zhì)浸潤深度等因素?zé)o關(guān)（P＞0.05）。見表1、2。

表1 兩組患者臨床病理特征比較 例（%）

表2 兩組患者診斷前外周血血常規(guī)的參數(shù)比較（±s）

表2 兩組患者診斷前外周血血常規(guī)的參數(shù)比較（±s）

組別 淋巴細(xì)胞/（×109/L） 單核細(xì)胞/（×109/L） 血紅蛋白/（g/L） 嗜酸性粒細(xì)胞/（×109/L）LMR ≤ 2.01組1.20±0.43 0.93±0.64 114.09±24.42 0.15±0.13 LMR＞2.01組1.80±0.71 0.47±0.20 116.65±17.72 0.17±0.17 t值 8.247 -6.220 0.831 0.578 P值 0.000 0.000 0.408 0.564

2.2 LMR、臨床病理參數(shù)對宮頸癌患者的預(yù)后影響

Kaplan-Meier生存曲線顯示，高LMR組患者PFS和OS分 別 為（91.0±1.2） 和（93.0±0.7）個月；低LMR組患者PFS和OS分別為（74.3±3.2）和（77.2±2.3）個月。高LMR組和低LMR組患者5年P(guān)FS生存率分別90%和57%；5年OS生存率分別94%和56%。兩組患者PFS、OS生存率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=36.331和59.432，均P=0.000）（見圖2）。Cox分析采用逐步前進法，引入水準(zhǔn)α≤0.05，剔除水準(zhǔn)α≥0.1。單因素Cox分析顯示，腫瘤FIGO分期晚期、單核細(xì)胞數(shù)量增多及LMR降低是影響宮頸癌患者PFS和OS的不良預(yù)后因素（P＜0.05）。而多因素Cox分析顯示，除腫瘤FIGO分期以外，LMR升高是宮頸癌患者PFS和OS的獨立危險因素（P＜0.05）。見圖2和表3～6。

圖2 兩組患者PFS和OS的Kaplan-Meier生存曲線

表3 影響宮頸癌患者PFS的單因素Cox分析相關(guān)參數(shù)

表4 影響宮頸癌患者OS的單因素Cox分析相關(guān)參數(shù)

續(xù)表4

表5 影響宮頸癌患者PFS的多因素Cox分析參數(shù)

表6 影響宮頸癌患者OS的多因素Cox分析參數(shù)

3 討論

慢性炎癥被證實參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、血管形成及細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化[4]。炎癥環(huán)境中的各種炎癥細(xì)胞及其分泌各種炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6、血管內(nèi)皮生長因子、細(xì)胞生長因子等可促進腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，且相互作用并形成腫瘤相關(guān)炎癥微環(huán)境[5-6]。炎癥微環(huán)境不僅促進癌癥的血管形成及侵襲轉(zhuǎn)移，而且改變癌細(xì)胞對激素及各種化療藥物的反應(yīng)[2]。淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞作為炎癥細(xì)胞之一被證實與各種惡性腫瘤患者的生存預(yù)后密切相關(guān)[7-10]。越來越多的證據(jù)顯示，腫瘤相關(guān)炎癥因子如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞等與宮頸癌患者的預(yù)后不良有關(guān)[3，8，11-13]。但是，目前除鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原以外，尚無公認(rèn)可用于判斷宮頸癌預(yù)后的有效生物標(biāo)志物。因此筆者預(yù)測，與單一淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞比較，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞的炎癥組合體將對惡性腫瘤患者的生存預(yù)后顯示出更大的預(yù)后價值。LMR作為腫瘤相關(guān)的綜合炎癥指標(biāo)，已被證實與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)，然而國內(nèi)關(guān)于LMR與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系尚不明確。本研究為國內(nèi)首次報道分析LMR在宮頸癌患者中的潛在預(yù)后價值。

LMR是一種易測量、重復(fù)好且價格低廉的腫瘤相關(guān)性炎癥指標(biāo)。盡管CHEN等[14]報道LMR是宮頸癌的獨立預(yù)后因子，但該研究僅納入了行根治性手術(shù)治療的Ⅰb1～Ⅱa期宮頸癌患者，且國內(nèi)尚無LMR與宮頸癌預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究報道。為進一步證實LMR與宮頸癌患者的關(guān)系，本研究統(tǒng)計分析254例宮頸癌患者診斷前LMR水平和臨床病理參數(shù)對生存預(yù)后的影響，結(jié)果表明LMR值與淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)，而與腫瘤分期、病理類型、組織學(xué)分級、淋巴脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及間質(zhì)浸潤深度無關(guān)。生存分析結(jié)果顯示，高LMR值患者的PFS和OS高于低LMR值患者，顯示較好生存優(yōu)勢。這些結(jié)果提示宮頸癌患者的LMR值越低則越容易出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致宮頸癌患者不良預(yù)后的發(fā)生。

該研究重大意義在于進一步肯定LMR在宮頸癌患者中的預(yù)后價值。LMR作為一種獨立的炎癥組合體，與腫瘤的分期、病理類型、淋巴脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及間質(zhì)浸潤深度等均無相關(guān)性，由此更加明確LMR在宮頸癌中的獨立預(yù)后意義。然而，回顧性和單中心研究是本研究的不足之處。為縮小不可避免的選擇偏倚，筆者納入相對較大的樣本量。盡管如此，仍需要具有較大規(guī)模樣本的多中心前瞻性研究來驗證實驗結(jié)果，同時與其他有意義的各種炎癥指標(biāo)聯(lián)合分析出更有獨立意義的預(yù)后指標(biāo)。

綜上所述，LMR與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)，其水平高低可有助于精確判斷宮頸癌患者的預(yù)后，在臨床應(yīng)用中具有良好的指導(dǎo)作用。