沙格列汀對2型糖尿病患者缺血性腦卒中后認知功能的影響

李 森 黃安琪 郭健飛 白 潔 張光珍 王 婷 趙詠梅

(1.聊城市人民醫院內分泌科，山東聊城 252000； 2.聊城市人民醫院神經內科，山東聊城 252000； 3.聊城市人民醫院中西醫結合兒科重點實驗室，山東聊城 252000； 4.首都醫科大學宣武醫院 神經變性病教育部重點實驗室，北京 100053)

卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是卒中常見的合并癥，不僅嚴重影響患者生活質量，而且顯著縮短卒中患者的生存時間，給家庭及社會帶來了沉重的負擔[1]。其中可干預因素包括高血壓、2型糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、代謝綜合征，生活方式如吸煙、飲酒、飲食結構、體力活動等[2]。作為可控制的風險因素之一，血糖在卒中后認知功能中的影響越來越受到研究者重視。血糖變異率控制不佳可加重卒中后認知功能障礙[3]，而過高或過低的血糖對于糖尿病患者本身認知功能亦有不利的影響[4]。

研究[5]顯示，缺血性卒中患者卒中后 2 周血管性認知障礙(vascular cognitive impairment, VCI)發生率為 24.5%～ 34.7%，3個月時發生認知障礙的比率為24%～39%。其可能的機制包括缺血損傷直接導致的海馬區功能受損，空間記憶能力下降，或缺血后神經認知結構域異常以及神經環路遭受破壞[6]。而合并血糖異常的患者認知障礙發生風險增加，可能與過高的胰島素水平和胰島素抵抗，或者血-腦脊液屏障以及神經血管單元的破壞有關，低血糖反應發生后亦可加速神經細胞死亡和認知功能障礙的進展[4]。

平穩的血糖控制對于預防及治療PSCI有重要的作用[2]。研究者[7]使用不同類型降糖藥物發現，早期二甲雙胍治療可改善糖尿病前期大鼠缺血性卒中后的長期認知功能障礙，噻唑烷二酮類藥物在提高胰島素敏感性的同時可減輕神經炎性反應及氧化應激水平，從而減少小鼠卒中模型的神經功能損害[8]。近來腸促胰素的使用又給我們提供了新的證據，作為胰高血糖素樣多肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受體激動劑，艾塞那肽可以重塑糖尿病大鼠中損傷的血-腦脊液屏障，繼而改善其認知功能[9]。同樣，另一種口服腸促胰素利格列汀也被證實可以改善老年2型糖尿病患者的輕度認知功能障礙[10]。

目前有關口服腸促胰素類藥物對PSCI影響的報道較少，本研究選取沙格列汀為代表，以合并2型糖尿病的缺血性腦卒中患者為研究對象，追蹤觀察卒中后5個月內患者認知功能水平的變化情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性研究，選取 2016年2月至2019年2月于山東省聊城市人民醫院接受治療的 255 例新發缺血性腦梗死伴2型糖尿病患者為研究對象。其中，男性135例，女性120例 ; 年齡36～ 75 歲，平均年齡(54.83±9.07)歲;糖尿病病程 1.5～11.5 年，平均(7.32±1.56)年。經嚴格篩選后，共計206人納入研究，采用數字表法隨機將研究對象分為沙格列汀組與非沙格列汀組，沙格列汀組患者101例，接受沙格列汀(阿斯利康公司，美國)和二甲雙胍(施貴寶公司，中美上海)降糖治療，非沙格列汀組105例，接受格列齊特(施維雅公司，法國)和二甲雙胍(施貴寶公司，中美上海)治療。本研究獲該院倫理委員會批準(批號：LC2018037)，納入患者均知情且簽署同意書。

納入標準：1)參考1999 年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)糖尿病診斷標準[11]及全國第四屆腦血管病學術會議通過的相關標準[12]，確診為急性腦梗死及糖尿病，發病至住院時間≤ 24 h ; 2)無明顯的智力障礙，無影響認知功能的疾病史；3)無明顯視覺、聽覺、語言及肢體活動障礙。

排除標準：1)病前生活不能自理; 2)外傷、感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤患者;3)心、肝、腎等臟器嚴重功能不全。

1.2 觀察指標

1)一般臨床資料收集：包括性別、年齡、體質量指數(body mass index, BMI)、收縮壓(systolic blood pressure， SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure， DBP)、受教育程度、糖尿病病程和合并癥。

2)實驗室及影像檢查：受試者均空腹采集靜脈血檢測獲得生化檢查的基線水平資料，包括空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。受試者入院后均采集顱腦磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)影像結果。

3)認知功能評定：采用北京簡易版MoCA量表，主要評估注意與集中、執行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算力和定向力?？偡譃?0分，對受教育年限<12年者在原始評分的基礎上加1分作為校正偏倚。以22分為PSCI識別界值，總測試時間約為10～15 min[13]。

4)跟蹤隨訪：兩組患者接受藥物治療的同時，均給予糖尿病飲食及運動管理，每位患者在住院期間每日監測4次指尖血糖，平均空腹血糖≤7.0 mmol/L且隨機血糖≤11.1 mmol/L者接受入組。院外自我監測血糖至少每日3次，記錄數據，當血糖低于3.9 mmol/L時記錄為低血糖，出現嚴重低血糖反應如昏迷或驚厥等癥狀者退出觀察，每周低血糖出現2次以上時退出觀察。受試者入組后進行初次MoCA評分，得分≥26分者篩選入組并分別于之后的第1、3、5個月時再次評估MoCA得分。研究人員每周進行電話隨訪，追蹤用藥情況及血糖水平，受試者可自愿隨時退出本研究。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般臨床資料

兩組受試者在治療前年齡、性別、受教育程度、糖尿病病程、BMI、HbA1c、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance index, HOMA-IR)等，差異均無統計學意義，詳見表1。

2.2 隨訪數據

在為期5個月的臨床觀察中，兩組受試者因失訪、自動撤出或者血糖監測不達標而退出研究者共計76例，其中沙格列汀組39例，非沙格列汀組37例。本研究為最大程度減少血糖對認知功能的影響，嚴格要求患者控制血糖水平，減少血糖變異率，發生一周兩次以上低血糖者剔除出組。最終納入參與COX回歸分析者共130例，其中沙格列汀組62例，非沙格列汀組68例(圖1)。

2.3 MoCA量表結果分析

兩組受試者在入組后1、3及5個月時分別進行MoCA量表評估，得分<22分者認為存在輕度認知障礙，標記為發生結局事件[13]。沙格列汀組患者初入組時，平均MoCA評分為(27.17±3.90)分，在5個月觀察結束時，共計37位最終出現認知障礙，25位未達結局事件。非沙格列汀組患者初入組時平均MoCA評分為(26.88±4.12)分，共計50位出現認知障礙，18位未達結局事件。兩組初始MoCA評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。將基線水平資料進行多因素Cox回歸分析提示，是否給予沙格列汀干預以及初始MoCA分值的大小對結局事件有顯著影響，其中，沙格列汀干預的HR值為0.617，95%CI為0.388～0.983，初始MoCA評分對結局事件的HR值0.817, 95%CI0.718～0.930(表2)。

表1 兩組受試者基線水平資料比較
Tab.1 Comparison of baseline characteristics from two groups

ItemSaxagliptin group(n=101)Non-saxagliptin group(n=105)PAge/a54.23±9.6755.19±10.28> 0.05Male/%54.1057.81> 0.05Education/a12.06±3.8711.95±3.83> 0.05DM history/a7.29±5.208.17±4.25> 0.05BMI/(kg·m-2)24.39±2.3124.11±3.05> 0.05HbA1c/%8.18±2.778.13±2.69> 0.05SBP/mmHg△127.62±9.01128.92±10.18> 0.05DBP/mmHg△84.10±8.2084.54±8.47> 0.05TC/(mmol·L-1)5.16±1.455.51±1.98> 0.05TG/(mmol·L-1)2.34±0.992.10±1.22> 0.05LDL-C/(mmol·L-1)3.37±1.563.28±1.28> 0.05HDL-C/(mmol·L-1)1.10±0.351.16±0.53> 0.05HOMA-IR4.11±1.064.23±1.25> 0.05

△1mmHg=0.133 kPa;DM：diabetes mellitus;BMI:body mass index;HbA1c: glycosylated hemoglobin;SBP: systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;TC:total cholesterol;TG:triglyceride;LDL-C:low density lipoprotein-cholesterol;HDL-C:high density lipoprotein-cholesterol;HOMA-IR:homeostasis model assessment-insulin resistance index.

圖1 受試者分組及認知功能檢測流程圖Fig.1 Participant flow for cognitive function assessmentMoCA:Montreal Cognitive Assessment;FPG:fasting plasma glucose.

FactorsPHR95% CIAge0.7260.9970.978-1.016Male0.9910.9980.653-1.525Education0.4430.6560.347-0.987DM history0.4670.8710.651-1.179BMI0.8760.9850.763-1.332HbA1c0.7830.9170.715-1.376SBP0.2690.8530.672-1.084TC0.7041.1150.635-1.957TG0.2110.8520.662-1.095LDL-C0.8320.9370.516-1.704MoCA initial score0.002?0.8170.718-0.930Saxagliptin0.042?0.6170.388-0.983

*P<0.05;MoCA:Montreal Cognitive Assessment;DM:diabetes mellitus;BMI: body mass index;HbA1c: glycosylated hemoglobin;SBP: systolic blood pressure;TC: total cholesterol;TG:triglyceride;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol.

3 討論

本研究選取沙格列汀和格列齊特兩種藥物為代表，比較了口服腸促胰素類及經典磺脲類降糖藥物對2型糖尿病患者缺血性卒中后認知功能的影響，結果顯示，沙格列汀可減輕患者卒中后認知功能障礙水平。

根據2017年版《卒中后認知障礙管理專家共識》[2]，PSCI指在卒中這一臨床事件后6個月內出現達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征，研究報道的發生率因患者所處區域、人種、診斷標準等不同而存在較大差異，也與評估距卒中的時間、卒中次數、評估方法相關[1，2，14]。本研究為單中心、隨機單盲研究，設計觀察周期5個月，終點事件為MoCA評分22分以下，視為發生認知功能障礙。結果顯示，沙格列汀組終點事件發生率59.7%，非沙格列汀組終點事件發生率73.5%，該結果符合既往流行病學調查水平[2]。若將終點事件設計為MoCA評分降至18分以下，達重度認知功能障礙的水平，結果半數以上患者未能觸及，即存在大量刪失數據，結果未予統計分析。

既往研究[15]表明，受教育水平是影響卒中后認知障礙的因素之一。在本研究中受教育年限與最終MoCA評分的相關性分析未見統計學意義，然而其危險度比值為0.656，95%CI：0.347～0.987，仍提示隨受教育時長增加，發生PSCI的風險概率逐漸下降。此外，過高的空腹胰島素濃度可以損傷血-腦脊液屏障，影響胰島素往中樞神經系統的轉運，進而減低胰島素受體活性并引發更重的胰島素抵抗[16]。并且，有學者[17]認為這或許是AD相關的神經退行性變與認知功能減退的原因。在本研究中，觀察結束時兩組受試者空腹胰島素水平和胰島素抵抗指數均較入組前降低，然而，組間比較差異無統計學意義，提示這兩項指標并不能完全解釋MoCA評分的差異。

腸促胰素是20世紀60年代發現的一類胃腸激素，主要包括胰高血糖素樣多肽(glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulin otropic polypeptide, GIP)[18]。其中，GLP-1受體激動劑可通過改善胰島β細胞功能，促進胰島素分泌，延緩腸道排空以及抑制飽食中樞等機制發揮降糖及減體質量的作用。GLP-1半衰期短，80%約在2 min內由二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)降解，因此DPP-4抑制劑同樣可起到明確的降糖作用[19]。本研究中，沙格列汀作為一種DPP-4抑制劑，與經典的磺脲類藥物格列齊特相比，都發揮了良好的血糖控制作用，表現在兩組受試者在隨訪結束時糖化血紅蛋白差異無統計學意義。并且值得注意的是，非沙格列汀組隨訪過程中發生低血糖反應的受試者比例更多，為排除低血糖所致神經細胞損傷的可能性，兩組所有發生低血糖反應的患者均未納入最終統計分析，更保證了實驗結果的可信性。

近年來有很多關于腸促胰素對認知功能障礙的作用研究[18-23]。有研究者[20]在動物實驗中發現，連續向小鼠注射8周利拉魯肽可顯著改善其學習和記憶功能，并有更好的水迷宮評分。另一研究團隊[21]則發現GLP-1類似物可改善高脂喂養小鼠的認知功能受損情況。此外，亦有研究[22]證實，GLP-1受體激動劑可以調控海馬及紋狀體區域突觸遞質釋放，更為重要的一點，它可以阻止體外培養細胞中Aβ的沉積，這對于延緩阿爾茨海默病的發展起到重要的作用。而在DPP-4抑制劑方面，Nakaoku等[23]研究者使用微管相關蛋白(tubulin associated unit, tau)疾病小鼠模型發現，利格列汀可重塑該模型動物空間參照記憶，并增加腦內血流，此過程并未顯著改善tau蛋白磷酸化，因此他們推測利格列汀對小鼠認知功能的提升至少部分與腦內血流的增加有關。另一團隊的研究支持了這一觀點，Hardigan等[24]提出利格列汀可通過減少內皮細胞中Toll樣受體2(toll-like receptor 2,TLR-2)的表達而減輕腦血管超敏性，并最終改善大鼠認知功能。而從另一角度，Gault等[25]發現西格列汀可通過減少氧化應激反應、促進神經生成而改善小鼠的學習和記憶功能。近來國內的一項研究[10]報道利格列汀可能通過增高GLP-1、降低Aβ水平、減輕炎性反應而發揮神經保護作用，最終改善老年糖尿病患者的認知功能，為DPP-4抑制劑在該領域的研究提供了新的證據?；谝陨涎芯浚P者推測沙格列汀組患者在卒中后認知功能表現更佳的原因可能與GLP-1增多繼而阻止Aβ沉積，或通過減輕氧化應激、增加腦內血流有關，但這需要進一步的基礎實驗證實。

作為一項單中心研究，本研究中，筆者發現了沙格列汀較傳統磺脲類藥物可更好地改善患者缺血性腦卒中后的認知障礙，但缺乏對于機制的深入研究，僅設計了主要終點事件，對于重度認知功能障礙甚至癡呆的探討缺乏有效證據支持；本研究未進一步細分不同部位、不同面積腦梗死對認知功能的影響；將來還需進一步擴大樣本數量，提高研究可重復性。。

綜上所述，在合并2型糖尿病的缺血性腦卒中患者中，規律使用沙格列汀可改善卒中后認知功能評分，為口服腸促胰素類藥物的應用提供了新的思路，也為卒中后認知障礙的預防和治療提供了新的策略。