苓桂術甘湯聯合益生菌治療非酒精性脂肪肝

喻 曉，王雯婕，金嘉悅，潘潔露，張海燕，邢練軍,4*

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院脾胃病二科，上海 200032；2.上海市閔行區莘莊社區衛生服務中心中醫科，上海 201100；3.北京中醫藥大學，北京 100029；4.上海中醫藥大學脾胃病研究所，上海 200032）

隨著社會的發展和人民生活水平的提高，攝入能量過剩和內臟性肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征的影響，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的發病率日益增高。統計數據顯示，發達國家成年人非酒精性脂肪性肝病發生率為20%～30%[1]。我國NAFLD發病率也呈現逐年上升趨勢[2-3]，NAFLD已成為我國慢性肝病和健康體檢肝生物化學指標異常的首要原因[1]。苓桂術甘湯出自漢代張仲景的《傷寒論》，本課題組將其運用于痰濕內阻型NAFLD治療，效果顯著，前期動物實驗顯示苓桂術甘湯可降低NAFLD模型大鼠肝細胞內脂肪浸潤[4]。本研究采用苓桂術甘湯治療痰濕內阻型NAFLD，臨床觀察結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年7月－2017年10月于上海中醫藥大學附屬龍華醫院、上海市浦東新區上鋼社區衛生服務中心、上海市浦東新區塘橋社區衛生服務中心、上海市浦東新區浦南醫院門診納入符合西醫診斷確診為NAFLD病例96例，按照隨機數字法將病例分別納入治療組（苓桂術甘湯聯合培菲康）及對照組（培菲康），各48例。治療組，男43例，女5例，年齡25～56歲，平均（37.13±5.74）歲；對照組，男45例，女3例，年齡26～50歲，平均（37.75±6.86）歲。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準，參照中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》[1]制定。中醫證候診斷標準，參照中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會《非酒精性脂肪性肝病的中西醫結合診療共識意見》[5]制定。中醫證候診斷標準中痰濕內阻型中醫癥候表現：主癥，1）體態肥胖；2）右脅不適或脹悶；3）周身困重；4）大便黏滯不爽。次癥，1）脘腹脹滿；2）倦怠無力；3）食欲不振；4）頭暈惡心。舌脈象：舌質淡，舌苔白膩，脈沉滑。辨證要求：符合主癥1）、2）、3）中任1條，結合次癥任1條即屬本證。

1.3 納入標準 1）符合西醫診斷標準和中醫辨證符合痰濕內阻證者；2）愿意配合治療方案，簽署知情同意書者；3）年齡18～65歲者；4）育齡期婦女必須有有效的避孕措施。

1.4 排除標準 1）合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、甲、乙、丙、戊型肝炎等；2）合并心、腦、腎、肺、內分泌、血液、代謝及胃腸道嚴重原發病者，或精神病患者；3）血肌酐（Cr）大于正常值上限者；4）使用藥物減肥者；5）酗酒者或藥癮者；6）孕婦、哺乳期婦女或近期內準備妊娠者以及應用雌激素避孕者；7）過敏體質及對多種藥物、以及本藥或本藥方組成成分過敏者；8）病情危重，難以對新藥的有效性及安全性作出確切評價者；9）不愿意合作者。

1.5 研究方法 治療組：苓桂術甘湯（茯苓20 g，桂枝15 g，白術15 g，甘草10 g，農本方，早晚2次飯后各1包沖服）+培菲康（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032，210 mg/粒），口服，2粒/次，3次/d。對照組：培菲康（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032，210 mg/粒），口服，2粒/次，3次/d。以上2組共治療12周，隨訪24周。均給予運動、飲食行為干預及相關對癥治療。

1.6 觀察指標 受控衰減參數（CAP）。分級標準，正常肝臟：CAP＜238 db/m；輕度脂肪肝：238 db/m＜CAP＜259 db/m；中 度 脂 肪 肝：259 db/m＜CAP＜292 db/m；重度脂肪肝：CAP＞292 db/m[6]。肝功能、血脂：ALT、TG、TC。中醫證侯評分：所有癥狀都分為無、輕度、中度、重度四級，在主證分別記0、2、4、6分，在次證則分別記 0、1、2、3分。

1.7 療效評價 中醫證候療效評價，參考《非酒精性脂肪性肝病的中西醫結合診療共識意見》[5]。1）臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥95%；2）顯效：主要癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數＜95%；3）有效：主要癥狀、體征明顯好轉，30%≤療效指數＜70%；4）無效：主要癥狀，體征無明顯改善，甚或加重，療效指數＜30%。：療效指數=（治療前積分-治療后積分）/ 治療前積分×100%。肝臟脂肪含量測定療效評價標準[1]，痊愈：肝臟恢復正常，肝臟CAP值小于238 db/m；顯效：減少二個級別，從重度恢復為輕度；有效：重度脂肪肝恢復為中度或中度脂肪肝恢復為輕度；無效：肝臟CAP值顯示較前無變化或加重。

1.8 統計學方法 采用SPSS 21.0統計分析軟件，計量資料符合正態分布采用t檢驗，用均數±標準差（±s）進行統計描述；如不符合則采用非參數檢驗，用中位數（M）、四分位數間距（QR）、平均秩次進行統計描述。計數資料采用χ2檢驗、秩和檢驗進行統計分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.12 組治療后中醫證候積分療效結果比較 見表1。

表12組治療后中醫證候積分療效結果比較（n = 48） 例

2.22 組治療前后中醫證候積分比較 見表2。

表22組治療前后中醫證候積分比較（n = 48） 分

2.32 組治療前后CAP值比較 見表3。

表32組治療前后CAP值比較（n = 48） db/m

2.42 組治療前后CAP值療效結果比較 見表4。

表42組治療前后CAP值療效結果比較（n = 48） 例

2.52 組治療前后ALT、TG、TC指標改變情況比較 見表5。

表52組治療前后ALT、TG、TC指標改變情況比較（±s ，n = 48）

表52組治療前后ALT、TG、TC指標改變情況比較（±s ，n = 48）

注：與治療前比較，## P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05

組 別 ALT/（U/L） TG/（umol/L） TC/（umol/L）治療前 隨訪24周 治療前 隨訪24周 治療前 隨訪24周治療組 56.71±14.88 43.08±11.56##△ 2.26±0.92 1.94±0.81##△ 4.61±0.70 4.74±0.62對照組 62.35±14.63 61.42±14.66 2.15±0.81 2.28±0.75 4.47±0.51 5.24±0.52

3 討論

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是一種無過量飲酒史、組織學改變與酒精性肝病相類似，以彌漫性干細胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征[7]。目前西醫對于NAFLD治療原則主要為行為方式改變以及飲食運動控制。在藥物治療方面則主要是抗氧化、抗炎、胰島素增敏劑以及降脂類等藥物治療[8]，但各類藥物通常有其局限性，并且存在潛在的不良反應和治療上的不足，如肝腎功能損害、停藥后出現反彈、復發等[9-10]。

近年來，“腸-肝軸”概念已經得到了研究者們的廣泛關注，其主要指出腸道屏障、腸道菌群以及肝臟三者共為對方的免疫完整性提供相應條件[11-12]。腸道菌群通過增加短鏈脂肪酸、改變膽堿代謝、影響膽汁酸池、增加內源性乙醇量以及改變腸道通透性等方式介導NAFLD的發生發展[12]。培菲康（雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌膠囊）是一種復合微生物制劑，其可通過抑制腸道致病菌生長，促進腸黏膜屏障防御機制的恢復，調節患者免疫功能，抑制炎癥，清除內毒素等機制減輕肝臟損傷及脂肪沉積，達到防治NAFLD的目的[12-14]。王桂玲等[15]發現雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合膳食纖維素能夠調節腸道菌群，有效減輕體重、降低內臟脂肪和改善肝功能。厲慧琴[16]以雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊聯合疏肝降脂湯干預非酒精性脂肪性肝炎患者，發現聯合使用能顯著降低血清hs-CRP和TNF-α水平，抑制炎癥損傷，加快損傷肝功能的恢復。有學者發現益生菌防治NAFLD可能是通過增強IL-22的表達，拮抗IL-22siRNA所加劇的肝細胞脂肪變性達到改善NAFLD的目的[17]。

研究[18-21]通過動物試驗及現有的臨床實驗發現中醫中藥在防治NAFLD上有效率高，不良反應小，具有獨特的優勢 。中醫學雖無“脂肪肝”之名，但根據其主要癥狀大致歸納為“脅痛”“痞滿”“積聚”“肝脹”“痰濁”等病范疇。本病病位在肝、脾、腎，病理因素為痰飲、濕濁，病性為虛實夾雜。其病因主要是飲食不節，或外感濕熱毒邪、情志失調、勞逸不調，引起肝失疏泄，脾失健運，水谷精微無力轉化為營衛氣血，痰濕內生，反致痰濁膏脂，痰濁內蘊，蘊結于肝，發為本病。故本研究選擇重點觀察痰濕內阻型患者。苓桂術甘湯以茯苓為君，健脾滲濕，祛痰化飲；以桂枝為臣，溫陽化氣，既可溫陽以化飲，又能化氣以利水，且兼平沖降逆；與茯苓相伍，一利一溫，對于水飲停留而偏寒者，有溫化滲利之妙用。脾主運化，脾虛則生濕，故水濕源于脾，佐以白術健脾燥濕，助脾化運，水濕自除。使以甘草益氣和中，共收飲去脾和，濕不復聚之功。

綜上所述，通過觀察苓桂術甘湯聯合培菲康對NAFLD痰濕內阻型患者的肝功能、血脂、脂肪衰減度、中醫臨床癥狀情況分析表明，苓桂術甘湯聯合益生菌可明顯改善NAFLD痰濕內阻型患者的ALT、TG、CAP值、中醫癥候積分，表明中西醫結合綜合治療的方法能夠較好改善NAFLD（痰濕內阻型）患者的肝功能、脂代謝及中醫臨床癥狀，體現了運用中醫辨病辨證論治結合現代西醫治療NAFLD的優勢，為中醫藥治療NAFLD提供更多臨床依據和思路。