補腎活血中藥治療早中期股骨頭壞死的系統(tǒng)評價與Meta 分析*

石淇允，李無陰，張 穎，田濤濤，張來福，譚旭儀，王浩翔，段嘉豪

（1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙410208；2. 河南省洛陽正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院，河南 洛陽471002；3. 湖南中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙410006）

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femeral head，ONFH）是多因素引起股骨頭血循障礙，進一步引起股骨頭骨小梁萎縮、消失及股骨頭變形的一種復(fù)雜疾病，屬中醫(yī)學(xué)骨痹的范疇[1]。目前治療股骨頭壞死的西藥非常廣泛如調(diào)節(jié)骨代謝的二膦酸鹽類、調(diào)節(jié)脂類代謝異常藥物、調(diào)節(jié)出凝血功能藥物、參與氧化應(yīng)激類藥物等，但療效均不理想[2]。中醫(yī)學(xué)認為本病主要為瘀血等病理產(chǎn)物停滯局部經(jīng)絡(luò)，氣血不通，股骨頭血供不足而壞死，故中醫(yī)治療早中期股骨頭壞死常用補腎活血法[3-4]。采用補腎活血類中藥對股骨頭壞死患者進行治療，效果滿意。近年來，中醫(yī)藥治療股骨頭壞死已經(jīng)在相關(guān)的西醫(yī)共識和指南中得到推薦，早中期的療效優(yōu)勢也得到逐步認可[5]，但結(jié)論尚存在爭議且缺乏匯總性報告分析來歸納論點。因此本次采用Meta 分析方法，對補腎活血法治療股骨頭壞死的療效進行評價，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），所有文獻均為中文或英文。

1.1.2 研究對象 已通過影像學(xué)等檢查明確診斷為股骨頭壞死患者，且患者為首次發(fā)生股骨頭壞死未行相關(guān)治療；診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期參照國際骨循環(huán)研究會（Association Research Circulation Osseous，ARCO）診斷[6]。

1.1.3 干預(yù)措施 所有納入患者均為服藥治療。試驗組為補腎活血類中藥或中藥聯(lián)合西藥，對照組為西藥。西藥為《股骨頭壞死保髖治療指南（2016）》[2]中所推薦的藥物或安慰劑。試驗組的藥物為補腎活血類純中藥，劑型不加限制。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要測量指標(biāo)：①治療有效率；②Harris 評分；次要測量指標(biāo)：①血流動力學(xué)指標(biāo)：全血高切黏度、全血低切黏度、血漿的黏度；②不良事件。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 無法獲取全文的文獻；重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3 文獻檢索 英文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed，Cochrane Library，Clinical trials.gov；檢索策略為將檢索詞“tra ditional Chinese medicine”“plants-medicinal”“drugs-Chinese-herbal”“TCM”“osteonecrosis of the femeral head”組合檢索；中文數(shù)據(jù)庫包括：CNKI、萬方、VIP、CBM，檢索策略為以“中藥”“中成藥”“飲”“膠囊”“提取物”“丸”“散”“口服液”“顆 ?！薄把a 腎活血 法”“股 骨頭壞死”“臨床研究”“臨床觀察”“療效觀察”等為檢索詞分別在各庫進行不同方式檢索，均取檢索所得條目最多者為最終結(jié)果。以上各數(shù)據(jù)庫檢索時限均為自建庫以來至今，檢索結(jié)果以題錄形式導(dǎo)入NoteExpress V3.0 軟件。

1.4 數(shù)據(jù)提取 文獻的選擇主要通過3 名研究員對相應(yīng)文獻進行閱讀，按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩查。在排除明顯不合格文獻后，3 人獨自對文獻進行全文閱讀，來確定納入研究的最后合格文獻，并將三人結(jié)果進行合并分析并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，如果意見不統(tǒng)一請示課題組負責(zé)人后課題組討論綜合決定。提取內(nèi)容包括：兩組患者的一般基線資料、治療方案以及結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險評估 根據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（version5.3）中 第2 部分第8 章節(jié)內(nèi)容制定以下進行偏倚風(fēng)險評估：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象和治療方案實施者采用盲法；④對研究結(jié)果測量者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。最終對文獻做出“偏倚風(fēng)險低”“偏倚風(fēng)險高”“偏倚風(fēng)險不確定”的判斷。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3 軟件進行分析。連續(xù)變量采用均數(shù)差（SMD）；二分類變量，采用比值比（OR），兩者均以95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）表示；異質(zhì)性檢驗采用Homogeneity test（Q 檢驗）。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時（P>0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；反之，采用隨機效應(yīng)模型。若各研究間存在明顯異質(zhì)性而不能合并時，則僅作描述性分析。針對文獻數(shù)最多（≥10 篇）的指標(biāo)做漏斗圖分析，以檢測是否有發(fā)表偏倚的可能。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選 按照標(biāo)準(zhǔn)初步檢索出文獻1 542篇，按照標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻11 篇，所有中文文獻為科技核心類以上文獻。具體篩選流程如圖1 所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本系統(tǒng)評價納入的11項[7-17]臨床隨機對照試驗共有1 254 例患者，均為早中期股骨頭壞死患者，所有研究均參照了國際骨循環(huán)研究會（Association Research Circulation Osseous，ARCO）診斷分期標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)干預(yù)措施的不同，將其中3 項[11，13，16]臨床試驗進行拆分（都帥剛2018a、都帥剛2018b；郭中華2018a、郭中華2018b；杜敏2018a、杜敏2018b）。因此，本研究共納入了14 項原始研究，試驗組730 例，對照組524 例。具體見表1、表2。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量 根據(jù)Cochrane 手冊“對隨機對照試驗偏倚風(fēng)險的評估工具（Version 5.3）”對納入的研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價得出的結(jié)果。如圖2 所示。

2.4 療效分析 對各研究總療程末指標(biāo)檢測結(jié)果進行分析評價，并且在每個指標(biāo)下根據(jù)干預(yù)措施的不同，各分出2 個亞組：亞組1 為單用中藥Vs 西藥干預(yù)措施，共納入7 項[7，11-14，16-17]；亞組2 為中藥加西藥干預(yù)VS 西藥干預(yù)，共納入7 項[8-11，13，15-16]。

圖2 納入文獻產(chǎn)生偏倚風(fēng)險項目判斷

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的治療措施及療效情況

2.4.1 臨床有效率 共有10 篇[7-13，15-17]文獻報告了臨床有效率，提取相關(guān)數(shù)據(jù)后將結(jié)果進行二分類轉(zhuǎn)化，即有效（痊愈、好轉(zhuǎn)或有效）和無效（無效、不變）。

亞組1（單用中藥VS 西藥組）中6 項[7，11-13，16-17]研究對該指標(biāo)進行了描述，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.02，I2=64%，存在明顯的異質(zhì)性，進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)其中1 項[16]研究有效率觀測指標(biāo)與其他各組結(jié)果存在顯著性差異，這可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的來源，課題組綜合討論后剔除該項，異質(zhì)性檢驗顯示P=0.07，I2=55%，故采用隨機效應(yīng)模型，OR=3.24，95%CI（1.61，6.52），P=0.0 001，2 組比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，即中藥治療組效果優(yōu)于西藥治療組。見圖3。

亞組2（中藥+西藥VS 西藥干預(yù)）7 項[8-11，13，15-16]異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.74，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，OR=4.99，95%CI（3.04，8.18），P＜0.00 001，2 組比較差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，即中藥聯(lián)合西藥干預(yù)療效明顯優(yōu)于西藥干預(yù)組。見圖4。

圖3 中藥組VS 西藥組的臨床有效率分析

圖4 中藥+西藥組VS 西藥組的臨床有效率分析

2.4.2 Harris 評分 共有9 篇[7-8，10-14，16-17]文獻對股骨頭壞死患者治療前后的Harris 評分進行描述。

亞組1（單用中藥VS 西藥組）中7 項[7，11-14，16-17]研究對該指標(biāo)進行了描述，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＜0.00 001，I2=88%，存在較大的異質(zhì)性，進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)其中1 項[13]研究結(jié)果與其他組結(jié)果存在明顯差異，課題組討論后綜合認定可能存在統(tǒng)計錯誤，這是產(chǎn)生異質(zhì)性的來源，剔除該項后，異質(zhì)性檢驗顯示P=0.14，I2=42%，故采用固定效應(yīng)模型，MD=6.08，95%CI（4.79，7.36），P＜0.00 001，2 組比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，即中藥治療組效果優(yōu)于西藥治療組。見圖5。

亞組2（中藥+西藥VS 西藥干預(yù)）中有4 篇[8，11，13，16]文獻涉及Harris 評分的報道，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＜0.00001，I2=95%，存在明顯異質(zhì)性，查閱原文發(fā)現(xiàn)這2 項[8，16]患者基礎(chǔ)評分存在過高或過低，這可能是異質(zhì)性來源。剔除后，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.15，I2=53% ， 故 采 用 隨 機 效 應(yīng) 模 型，MD =16.60，95%CI（11.31，19.22），P＜0.00 001。見圖6。

圖5 中藥組VS 西藥組的Harris 評分分析

圖6 中藥+西藥組VS 西藥組的Harris 評分分析

對未合成的2 項[8，16]研究做描述性分析：一項[16]總樣本量為98，試驗組、對照組各49 例，治療后試驗組和對照組Harris 分別為（87.6±17.8）和（60.6±13.9），MD=27，95%CI（20.68，33.32），P＜0.00 001，兩組比較差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。另一項[8]總樣本量為203，試驗組103 例、對照組各100 例，治療后試驗組和對照組Harris 分別為（91.6±7.6）和（87.5±9.7），MD=4.1，95%CI（1.70，6.50），P=0.0 008，2 組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。綜上，中藥聯(lián)合西藥效果優(yōu)于單純西藥治療。

2.4.3 全血高切黏度 共有5 篇[8-9，12，14-15]文獻對股骨頭壞死患者治療前后的全血高切黏度進行描述，其中亞組1 中納入2 項[12，14]研究，亞組2 中納入3 項[8-9，15]研究。

亞組1（單用中藥VS 西藥組）異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.87，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，所以SMD=-0.49，95%CI（-0.82，-0.17），P=0.003，2 組比較差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，即中藥干預(yù)療效明顯優(yōu)于西藥干預(yù)組。見圖7。

圖7 中藥組VS 西藥組的全血高切黏度分析

圖8 中藥+西藥組VS 西藥組的全血高切黏度分析

亞組2 包括3 項[8-9，15]研究，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＜0.00 001，I2=96%，存在明顯異質(zhì)性。其中2項[9，15]研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.53，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，SMD=-0.94，95%CI（-1.33，-0.56），P＜0.00 001，2 組比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。見圖8。對未合成的一項[8]研究做描述性分析：總樣本量為203，試驗組103 例、對照組100 例，治療后試驗組和對照組全血高切黏度水平分別為（5.15±0.44）mPa·s 和（7.35±1.02）mPa·s，MD=-2.2，95%CI（-2.42，-1.98），P＜0.00 001，2 組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.4 全血低切黏度 共有5 篇[9，12，14，15]文獻對股骨頭壞死患者治療前后的全血低切黏度進行描述，其中亞組1 中納入2 篇[12，14]，亞組2 中納入3 篇[8-9，15]。

亞組1（單用中藥VS 西藥組）異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.1，I2=63%，故采用隨機效應(yīng)模型，SMD=-1.09，95%CI（-1.67，-0.51），P=0.0 002，2 組比較差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。見圖9。

亞組2 包括3 項[8-9，15]研究，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＜0.00 001，I2=98%，存在明顯異質(zhì)性。其中2 項[9，15]研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.97，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，SMD=-3.48，95%CI（-3.88，-3.07），P＜0.00 001，2 組比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。見圖10。對未合成的1 項[8]研究做描述性分析：總樣本量為86，試驗組、對照組各43 例，治療后試驗組和對照組 全 血 低 切 黏 度 分 別 為（10.35±1.33）mPa·s 和（11.05±1.27）mPa·s，MD=-0.7，95%CI（-1.25，-0.15），P=0.01，2 組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，即中藥聯(lián)合西藥效果優(yōu)于單純西藥治療。

圖9 中藥組VS 西藥組的全血低切黏度分析

圖10 中藥+西藥組VS 西藥組的全血低切黏度分析

2.4.5 血漿黏度 共有5 篇[8，12，14-16]文獻對股骨頭壞死患者治療前后的血漿粘度進行描述，其中亞組1 中納入3 篇[12，14，16]，亞組2 中納入3 篇[8，15-16]。

亞組1（單用中藥VS 西藥組）異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P=0.36，I2=2%，故采用固定效應(yīng)模型，MD=-0.12，95%CI（-0.19，-0.05），P=0.0 005，2 組比較差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，即中藥干預(yù)療效明顯優(yōu)于西藥干預(yù)組。見圖11。

亞組2（中藥+西藥VS 西藥組）異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示P＜0.00 001，I2=98%，異質(zhì)性較大。故采用隨機效應(yīng)模型，MD=-0.87，95%CI（-1.50，-0.24），P=0.007，2組比較差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，即中藥聯(lián)合西藥干預(yù)療效明顯優(yōu)于西藥干預(yù)組。見圖12。

圖11 中藥組VS 西藥組的血漿黏度分析

圖12 中藥+西藥組VS 西藥組的血漿黏度分析

2.5 不良反應(yīng) 1 項[11]研究報告試驗組有1 例患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)異常。對照組15 例患者出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)：惡心嘔吐、腹痛腹瀉、便秘、消化不良；3 例患者血常規(guī)、尿常規(guī)異常。1 項[11]研究報告試驗組內(nèi)有1 例患者出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)；對照組10 例患者出現(xiàn)消化道異常反應(yīng)：腹痛腹瀉、便秘、惡心嘔吐、消化不良；1 例患者尿常規(guī)異常。1 項[13]研究報告消化道異常反應(yīng)、皮疹和心肝腎功能異常指標(biāo)發(fā)生率：試驗組為6.7%；對照組為64.3%。血常規(guī)、尿常規(guī)指標(biāo)異常指標(biāo)發(fā)生率：試驗組為8.9%；對照組為61.9%。1 項[16]研究報告試驗組：1 例出皮疹；1 例腎功能受損；2 例血常規(guī)異常；2 例尿常規(guī)異常。對照組：5 例腹痛；2 例腹脹；2 例厭食；1 例嘔吐；2 例皮疹；2 例心功能受損；5 例肝功能受損；3 例腎功能受損；12 例血常規(guī)異常；15 例尿常規(guī)異常。1 項[16]研究報告試驗組：3 例厭食；1 例嘔吐；1 例腹痛；1 例腹脹；2 例皮疹；1 例心功能受損；2 例肝功能受損；1 例腎功能受損；5 例血常規(guī)異常；5 例尿常規(guī)異常。對照組：5 例腹痛；2 例腹脹；2 例厭食；1 例嘔吐；2 例皮疹；2 例心功能受損；5例肝功能受損；3 例腎功能受損；12 例血常規(guī)異常；15例尿常規(guī)異常。一項[17]研究報告試驗組患者出現(xiàn)1 例胃腸道反應(yīng)，2 例出血；對照組患者中出現(xiàn)2 例胃腸道反應(yīng)，2 例出血。整體來看，相比西藥，中藥對胃腸道的刺激較小，且不容易引起肝腎功能的異常，但一定程度上可能會導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生率增高。

2.6 發(fā)表偏倚分析 因本次研究的每一評價結(jié)局所納入的研究數(shù)量小于10 項，故未作漏斗圖評價發(fā)表偏倚風(fēng)險。

3 討論

3.1 證據(jù)總結(jié) 近年來，中醫(yī)藥治療股骨頭壞死不斷取得突破，并且早中期的療效逐步得到西醫(yī)認可，部分西醫(yī)的指南和共識中已開始推薦使用中醫(yī)藥治療早中期股骨頭壞死[18]。但是無論西醫(yī)還是中醫(yī)，目前仍沒有多因素、客觀、公認的證據(jù)支持中藥治療較西藥治療的優(yōu)勢。考慮到中醫(yī)藥治療股骨頭壞死的辨證分型方法眾多，尚無較為統(tǒng)一和規(guī)范的辨證標(biāo)準(zhǔn)[19]。本課題組通過前期文獻計量研究和部分動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血法治療多類型股骨頭壞死均療效明顯，分子生物學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)股骨頭血供中斷或不足是股骨頭壞死的共同作用機制，宏觀表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞和股骨頭塌陷。而中醫(yī)認為腎主骨生髓，補腎類中藥可以增強骨質(zhì)[20]；活血類藥物可以有效的改善局部血循不暢，促進血管的新生[21]。采用補腎活血法能夠彌補早中期股骨頭血供中斷的缺陷來達到治療疾病的目的。

本次系統(tǒng)納入了11 篇文獻，所有文獻均為原始研究，試驗組730 例，對照組524 例，總樣本量1 254 例。6 項研究干預(yù)措施為單純中藥VS 西藥干預(yù)（亞組1），7 項研究為中藥聯(lián)合西藥VS 西藥干預(yù)（亞組2），1 項為單純中藥VS 安慰劑干預(yù)（將其納入亞組1）。在結(jié)局指標(biāo)中，所有文獻均未報告髖關(guān)節(jié)置換或死亡的發(fā)生，報告的主要結(jié)局指標(biāo)為有效率、Harris 評分，次要結(jié)局指標(biāo)為血液流變學(xué)檢測中的全血高、低切黏度及血漿黏度。綜上，①補腎活血類中藥能夠提高早中期股骨頭壞死的治療有效率。②能夠提高關(guān)節(jié)活動度，緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量。③能有效的降低血液流變學(xué)指標(biāo)，即降低血液整體黏度，從微觀上改善股骨頭局部血循。但中藥治療股骨頭壞死服藥療程較長，因此其效果與患者的依從性也緊密相關(guān)。

3.2 局限性 ①本研究對補腎活血法治療股骨頭壞死已發(fā)表的文獻進行檢索，所篩選出的文獻均在近年來發(fā)表，由于2010 年之前發(fā)表的文獻大多缺乏對照組和對分子學(xué)檢驗的結(jié)果，因此存在一定的局限性。②中醫(yī)藥類相關(guān)高質(zhì)量英文文獻較少，且大部分中文文獻的原始研究方法學(xué)質(zhì)量較低。③少數(shù)文獻研究中存在數(shù)據(jù)錯誤，部分錯誤之處，未能與研究者取得聯(lián)系并糾正。④本研究納入的原始數(shù)據(jù)相對較少，可能存在一定的誤差。⑤補腎活血法所納入的中藥類別較多且根據(jù)研究者的用藥習(xí)慣存在著加減變化，因此可能對研究結(jié)果存在著影響。

4 結(jié)論

綜上所述，與單用西藥相比，中藥或中藥聯(lián)合西藥治療早中期股骨頭壞死在提高臨床有效率，改善髖關(guān)節(jié)Harris 評分及降低血液流變學(xué)指標(biāo)方面療效確切，且副作用較小，值得在臨床上推廣。