幽門螺桿菌與上消化道非惡性疾病關系研究進展

吳燕茹，鄭麗桑，王 瑜

(解放軍第九一○醫院健康管理中心，福建 泉州 362000)

盡管第五次全國幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染處理共識報告指出，目前我國Hp的感染率呈下降趨勢，但由于人口基數較大因而仍有眾多的Hp感染者[1]。Hp與上消化道非惡性疾病的關系一直是研究的熱點。目前根除Hp仍是治療消化性潰瘍(peptic ulcer,PU)最有效的方法，但還有相當一部分潰瘍患者根除Hp后仍存在消化不良癥狀[2]。Hp與非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)在潰瘍性疾病中的相互作用仍存在爭議[3]。來自亞洲和歐洲的研究指處，根除Hp對NSAIDs使用者潰瘍的一級預防作用微乎其微，但根除Hp可能與質子泵抑制劑維持治療之外的潰瘍二級預防有關[4]。近年來有研究支持根除Hp對非潰瘍性消化不良患者有一定益處的假設[5]。現就Hp與上消化道非惡性疾病如胃潰瘍、消化不良以及胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)的關系進行綜述，希望可以給臨床醫師和科研人員提供參考。

1 Hp和胃潰瘍的關系

1.1流行病學 在許多國家，胃潰瘍的發病率和患病率均顯著下降，其下降與Hp流行率的下降以及質子泵抑制劑的廣泛應用有一定相關性[6]。然而隨著NSAIDs應用的增加，藥物相關的單純和復雜潰瘍的發病率逐漸增加[7]。芬蘭一項針對存在消化道癥狀患者進行的前瞻性研究發現，649例患者中有147例(23%)患有PU，其中僅有31%的患者Hp陽性[8]。歐洲進行了一項為期13年關于篩查、根除Hp治療與未篩查、根除Hp治療患者間PU發生情況的大型前瞻性隊列研究，結果發現，12 530例受試者中共有316例發生PU，根除Hp組和對照組的年發病率比較差異有統計學意義(1.9/1 000比2.2/1 000)。在未篩查、治療Hp的對照組中，7 481例受試者中有253例發生了PU，發生率明顯高于篩查、根除Hp的治療組[9]。韓國的一項關于胃潰瘍穿孔的流行病學特征和危險因素的研究中，174例胃潰瘍患者中有73例(41.9%)Hp陽性，16例(9.1%)與NSAIDs相關，Hp陽性且使用NSAIDs者共5例。對NSAID相關PU穿孔的危險因素進行分析發現，患者高齡(OR=1.09)和存在其他合并癥(OR=4.11)是主要的危險因素[10]。綜上，Hp感染是胃潰瘍的主要危險因素之一。

1.2藥物對胃潰瘍發生的影響 目前認為NSAID攝入可能與無癥狀或癥狀較少的胃潰瘍相關，但這些所謂的無癥狀性潰瘍可能表現出更為復雜的臨床癥狀。這一理論也得到幾項研究的支持：韓國一項針對124例有癥狀和309例無癥狀的PU患者的研究發現，Hp檢出率分別為72%和55%；高齡、目前吸煙以及Hp是所有PU患者的獨立危險因素；而NSAIDs的使用僅是癥狀性PU的獨立危險因素[11]。來自日本的一項針對200例急性PU患者的研究表明，低劑量阿司匹林的使用會導致患者上消化道癥狀評分明顯降低，阿司匹林使用組的生活質量評分顯著低于未使用組[(42.1±9.9)分比(47.6±7.6)分][12]。瑞士的一項病例對照研究評估了糖皮質激素在PU出血中的作用。該研究認為，同時使用過糖皮質激素和NSAIDs的患者出血的發生率是未使用上述藥物者的5倍[13]。盡管單獨使用NSAIDs的患者PU的出血風險增加了3倍，但僅使用糖皮質激素的患者PU的出血風險僅輕度增加。因此，不管NSAIDs單獨應用還是與糖皮質激素連用，患者PU出血風險均顯著增加[13]。此外，免疫抑制劑可能也會增加PU患者的出血風險，來在日本的回顧性研究分析了PU出血與NSAIDs、糖皮質激素以及免疫抑制劑之間的關系，Logistic回歸分析顯示，導致PU患者出血的因素中免疫抑制劑的OR為5.83，高于NSAIDs的4.77[14]。

綜上，盡管Hp是導致胃潰瘍的主要原因，但NSAIDs藥物導致的胃潰瘍和相關出血也不容忽視，尤其對于無癥狀性潰瘍患者更應重視藥物相關的胃潰瘍。對于長期使用NSAIDs的患者，使用糖皮質激素和免疫抑制劑時應注意評估胃潰瘍的發生風險，尤其對于老年患者更應謹慎應用。

2 Hp與消化不良的關系

近年來，關于Hp與消化不良的關系及消化不良患者根治Hp后獲益的研究也取得了一定的進展。

2.1流行病學 隨著人們對Hp重視程度的增加和認識的進步，Hp感染率在消化不良人群中出現下降趨勢。非洲的一項研究發現，首次就診的消化不良患者上腹不適、早飽、噯氣與Hp感染密切相關，其中Hp感染、使用NSAIDs藥物與消化不良直接相關，該研究認為每周食用至少一次水果或蔬菜，每天飲用2杯以上的茶水可以減少消化不良的發生[15]。印度的一項研究納入了1 000例有消化不良癥狀的患者，經快速尿素酶試驗檢測發現，Hp陽性患者共419例，其中男性Hp的陽性率為45.7%(317/693)，女性為33.2%(102/307)，男性人群更易感Hp[16]。歐洲的一項研究表明，消化不良患者中13C-尿素呼氣試驗檢出的Hp感染率為35.8%(53/148)，且Hp感染與年齡、性別或體質指數(body mass index,BMI)無關[17]。盡管這項研究中Hp在消化不良人群中的檢出率較高，但與之前同地區的研究相比Hp感染率明顯下降[16]。

Rejchrt等[18]進行的一項研究比較了1 836例消化不良患者Hp的感染情況，結果發現，盡管Hp的感染率出現了降低，但與之相關的危險因素并無顯著變化。在50歲及以上人群中癥狀型消化不良的發生率較無癥狀型更為常見(P<0.001)，而在年輕患者中則正好相反[18]。盡管在成人中使用抗生素與消化不良的患病率增加相關(OR=2.63)，但該研究未發現消化不良與Hp感染、吸煙、BMI或血壓等相關[18]。在尼日利亞，消化不良患者胃黏膜活檢Hp的檢出率約為38.5%，但與該國整體Hp感染率相比仍相對較低[19]。在特殊人群中則可能得到相反的結論。在90例有消化不良癥狀的腎移植患者中，78例(86.6%)存在非Hp相關性胃炎，35例(38.9%)患有十二指腸炎，僅29例(32.2%)存在Hp感染[20]。在這種情況下，Hp可能對消化不良的影響較小。當然這項研究的病例數相對較少，仍需要進行大樣本的研究以驗證結論。

Ghrelin是一種作用于下丘腦腦細胞的肽類激素，可增加人體饑餓感，促進胃酸分泌，增加胃腸動力。Obestatin是一種與生長素釋放肽作用相反的激素，也被稱為肥胖抑制素。一項對老年功能性消化不良人群的研究發現，血漿Ghrelin和Obestatin的水平盡管與Hp感染無太大關系，但已有腸上皮化生的患者血漿Ghrelin的水平及Ghrelin/Obestatin(G/O)比值較無腸化生者顯著降低[21]。這些研究指標可能為今后功能性消化不良的監測、治療提供新的監測思路。

2.2治療研究進展 研究證實，10～14 d的Hp藥物根治方案較7 d更有效[22]。盡管國外研究認為，使用含甲硝唑的Hp根治方案，患者消化不良癥狀的改善效果優于使用含克拉霉素治療方案的患者[23]，但由于我國甲硝唑的耐藥率為40%～70%[24]，因而可能并不適用于我國。也有研究認為，排除腸易激綜合征后根除Hp可能對消化不良患者的癥狀改善不明確[25]，這可能與消化不良患者存在腸道菌群失調有關[26]。

歐洲一項為期13年，比較40～65歲消化不良患者的研究發現，篩查并根治Hp組中，Hp的陽性率為17.5%(1 007/5 749)；無論是否進行了Hp根除治療，兩組患者消化不良的情況均得到改善；兩組患者PU的發病情況、治療費用、生活質量均無明顯差異[9]。該研究也支持Hp感染與消化不良可能并無直接關系的結論。相同的結論也在其他研究中得到了證實。日本的一項研究招募了3 005例健康查體中胃鏡陰性的受試者，并對其進行反流癥狀和酸相關消化不良的調查問卷，結果發現，胃鏡陰性者中Hp的感染率為29.8%，此外Hp根除與上消化道癥狀改善和生活質量提高無關[27]。而Taguchi等[28]的研究則認為，根治Hp可明顯改善上腹部消化不良癥狀患者的生活質量，尤其是Hp根除前生活質量較差者生活質量改善得更為明顯。Yamada等[29]的研究也得到了相似的結論，其研究了650例慢性萎縮性胃炎和存在消化不良的有消化道癥狀的患者發現，根治Hp后患者較高生活質量至少可以維持1年以上。但上述3個研究均來自日本，具有一定的地區和人種局限性。印度一項招募120例消化不良患者的研究發現，Hp的感染率為55%，當患者存在壓力、焦慮、抑郁及Hp感染任何一個時，對其進行針對性干預均可使其生活質量在3個月內獲益[30]。

由上可見，Hp感染與消化不良的關系仍存在爭議，導致這些差異的原因可能來源于納入排除標準的差異、研究周期以及人種、地域的差別。相對來講國內仍缺少關于Hp感染與消化不良的大型多中心前瞻性研究，這也是今后研究的一個方向。

2.3胃腸道菌群的作用 胃腸道菌群在胃腸道中的作用也是近年來研究的熱門，而腸道菌群失調可能是導致Hp感染患者發生潰瘍或胃癌的原因之一[31]。對Hp陽性消化不良患者胃內菌群的分析發現，消化不良患者中葡萄球菌和乳桿菌的豐度顯著升高；而在非消化不良患者中，鏈球菌、假單胞菌、大腸埃希菌以及肺炎克雷伯菌相對優勢[32]。日本對符合羅馬Ⅲ標準的功能性消化不良患者胃液內菌群的研究也得出類似結論[33]。研究發現，功能性消化不良患者胃液內擬桿菌的豐度遠多于變形菌，而乳酸菌的豐度明顯減少。使用益生菌菌株LG21治療后，患者胃液內菌群組成轉化為對照組狀態[33]。綜上推斷，包括膽汁酸和腸道細菌在內的小腸內容物反流進入胃后，可能會導致胃內菌群變化，進而參與并成為消化不良的病理生理學基礎。盡管目前的研究表明，益生菌可通過調節胃內微生物菌群的方式治療功能性消化不良，不同癥狀患者的胃內菌群存在一定差異，但關于菌群差異與Hp感染與患者消化不良的發生、發展和預后的關系仍需要進行大樣本研究。

3 Hp與GERD的關系

國際上最新數據及馬斯特里赫特共識均未提到根除Hp可能導致或加重GERD的觀點。通過回顧Hp和GERD的文獻發現，Hp與糜爛性反流病(erosivereflux disease,ERD)或GERD存在負相關[34-36]。

盡管根除Hp后可能改善GERD的癥狀，但缺乏長期研究驗證。亞洲的一項研究發現，ERD患者Hp的感染率(63.6%，42/66)低于十二指腸潰瘍(100%，10/10)、胃潰瘍(90.5%，19/21)和萎縮性胃炎(76.9%，20/26)患者[35]。日本一項關于反流性食管炎與Hp感染的患病率和危險因素的調查發現，反流性食管炎患者Hp陰性率較高，為92.1%(512/550)，550例健康志愿者尿液中Hp免疫球蛋白G抗體的陽性率為8.2%，反流性食管炎胃鏡檢出率為6.9%，反流性食管炎的危險因素為男性、肥胖(BMI≥25 kg/m2)，并無Hp感染[36]。一項比較了1 496例韓國人和1 496例俄羅斯高加索人的研究發現，高加索人ERD的患病率為20.2%，顯著高于韓國人為9.8%(P<0.001)；除男性和BMI外，白種人也是ERD的危險因素，但在Hp陽性及萎縮性胃炎人群中ERD的發生率較低[37]。但來自韓國的另外一項包括11 690例受試者的研究表明，反流性食管炎與飲食無關，而與男性、非Hp感染、裂孔疝、高BMI以及總能量攝入有關[38]。該研究認為Hp感染可能會減少ERD的發生[38]。盡管該研究的樣本量較大，但僅局限在黃種人的基礎上得出，由于研究方法只調查了研究對象3 d的膳食情況，得出的包括反流性食管炎與膳食關系不大的結論可能存在一定偏倚。因此，對于Hp感染是否真的會降低GERD的發生仍需要進一步探討。

歐洲一項關于喉咽反流病的研究使用組織化學和快速尿素酶試驗分析Hp的感染情況發現，喉咽反流病患者Hp感染率(56.5%，35/62)顯著高于對照組(31.4%，11/35)，且Hp感染與喉咽反流相關的聲帶水腫、彌漫性喉水腫以及后連合肥大存在相關性[39]。由此可見，Hp感染可能不僅與GERD相關，也可能與喉咽反流病存在一定關系。

4 小 結

既往認為Hp感染與上消化道的多種非惡性疾病存在一定關系，但近年來的研究提示，Hp感染與胃潰瘍、功能性消化不良、GERD的流行病學改變，Hp感染根治后上消化道非惡性疾病癥狀的改善、生活質量提高等存在一定的關系。但Hp感染在上消化道非惡性疾病中的作用仍存在爭議，如對功能性消化不良發生機制的影響、與胃腸道菌群的關系以及對GERD的作用等仍需要進一步明確，這也是今后研究的重點。目前國內在該領域仍缺乏質量較高的研究，數據更多來自國外。

總之，關于Hp與上消化道非惡性疾病的討論不應妨礙Hp感染者的治療。由于Hp與胃癌的關系已經被證實，因此臨床上對于Hp陽性患者應該積極治療，減少Hp對機體損傷，并降低其致癌風險。