阻塞性睡眠呼吸暫停嚴重程度對高血壓患者血漿腎素活性及醛固酮濃度的影響

駱 秦 陶維俊 王夢卉 汪迎春 李南方

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種病因尚不十分明確的睡眠呼吸障礙性疾病，其發生率高、可致多個系統受損，對患者的身心健康產生不良影響。該病可引起間歇性低氧、高碳酸血癥以及睡眠結構紊亂，并可導致高血壓、冠心病、心律失常、認知功能障礙、糖尿病等疾病。流行病學調查結果顯示，OSA發生率在美國約為2.90%，印度約為3.57%，而在日本人群中約為6.10%[1～4]。以往的研究表明，OSA在高血壓專科的檢出率可達24.7%[5]。

高血壓(hypertension，HTN)是OSA的常見臨床表現之一，是一種高致死率、高致殘率的常見慢性疾病。研究結果顯示，HTN和OSA有著密切的關系，根據2008年美國心臟協會和美國心臟病學基金會(AHA/ACCF)聯合發表的《睡眠呼吸暫停與心血管疾病科學聲明》，目前至少30%的高血壓患者伴有OSA，約有50%～60% 的OSA患者合并有高血壓[6]。OSA導致高血壓的發病機制目前尚不明確，主要有以下幾種假說來解釋這種關系，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活、交感神經系統激活、氧化應激、炎性反應、脂肪因子的激活等，其中RAAS激活在OSA合并高血壓患者中較受關注[7]。多項研究顯示血漿腎素活性(PRA)及血漿醛固酮水平(PAC)能夠反映RAAS的活躍程度。一項來自歐洲的病例對照研究發現OSA患者的PRA明顯高于正常人群[8]。而Barcelo等[9]的研究卻未發現PRA在OSA患者和正常人群中存在明顯差異。但是，Di Murro等[10]的研究結果卻恰恰與之相反，他們發現在OSA患者中PRA反而低于正常對照人群。一項Meta分析顯示,高血壓合并OSA患者的PRA和PAC水平的研究結果不相一致，提示不同研究人群的結果存在差異[11]。

本研究針對高血壓合并不同嚴重程度OSA患者的PRA、PAC進行分析比較，探討OSA嚴重程度對高血壓患者PRA及PAC的影響。

資料與方法

1.一般資料:回顧2008年10月～2010年12月收住于新疆維吾爾自治區人民醫院高血壓診療中心的高血壓患者的住院資料，按照診斷及排除標準納入符合條件的290例患者，其中男性222例，女性68例，患者年齡22 ～71歲。

納入標準：①完善標準狀態下PRA、PAC測定的高血壓患者(見檢測方法)；②存在夜間睡眠過程中打鼾、呼吸暫停、憋醒或白天嗜睡、口干等癥狀；③完成夜間多導睡眠監測(polysomnography, PSG)。排除標準：①經過嚴格的體格檢查、仔細的病史詢問和記錄、實驗室檢查(血常規、尿常規、腎功能、甲狀腺功能、腎素、醛固酮、靜脈鹽水負荷試驗、皮質醇節律、血兒茶酚胺、尿兒茶酚胺測定等)、輔助檢查如腎動脈超聲(測量雙腎大小)、核素掃描、影像學檢查等，經專科醫生綜合判斷原發性醛固酮增多癥、腎動脈狹窄、腎實質性高血壓、嗜鉻細胞瘤、庫欣綜合征等繼發性高血壓；②中樞性睡眠呼吸暫停綜合征患者；③患有哮喘、急慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病、肺結核、支氣管擴張等呼吸系統疾病的患者；④6個月內的心腦血管事件患者；⑤嚴重肝臟、腎臟功能不全者；⑥不能成功完善PSG者及睡眠效率低于60%患者。OSA診斷標準：根據阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)診治指南[12]，按睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)將研究對象分為OSA組(AHI≥5次/小時)和非OSA組(AHI<5次/小時)；OSA嚴重程度根據AHI水平分為輕度(AHI:5～15次/小時)、中度(AHI:15～30次/小時)、重度(AHI>30次/小時)。

2.問卷調查：采用中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組編制的《睡眠呼吸暫停與高血壓發病情況問卷調查表》；問卷內容主要包括：姓名、性別、年齡、民族、職業、身高、體重[計算體重指數(BMI)=體重(kg)/身高(m)2]、腰圍、睡眠相關體征及收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)水平；根據問卷調查表結果建議有OSA高危因素的患者完善多導睡眠監測(PSG)。

3.多導睡眠監測:監測采用澳大利亞Compumedics 公司生產的44道睡眠監測儀。軟件為Profusion PSG 睡眠分析軟件，監測項目包括腦電圖、頜下肌電圖、眼動電圖、鼻口氣流、胸腹運動、血氧飽和度、心電圖、腿動、體位，均完成每天夜里7h以上的睡眠監測。所有研究對象監測前禁飲用茶、咖啡等飲料，避免使用鎮靜催眠藥物。記錄呼吸暫停低通氣指數(AHI)、最低血氧飽和度(LSaO2)、平均血氧飽和度(MSaO2)、氧減飽和度指數(ODI3、ODI4)和血氧飽和度低于 90%的時間所占總睡眠時間比例(TST90)等指標。睡眠的分期根據當前的判定標準分為睡眠1期、睡眠2期、睡眠3期、睡眠4期和REM期，總睡眠時間的計算為前述各期的總和，睡眠各期占睡眠總時間的比例表述為睡眠各期的睡眠時間百分比。睡眠分期采用Rechtshaffen and Kales′ 法評定。

4.PRA和PAC水平檢測方法：所有納入者在測定PRA、PAC前均停用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、雙氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)、β受體阻滯劑至少4周；利尿劑、鹽皮質激素受體拮抗劑至少6周。需要降壓的患者給予對PRA、PAC檢測影響較小的降壓藥物：維拉帕米緩釋片或甲磺酸多沙唑嗪片，二者單用或聯用。所有受試者于次日清晨起床后空腹，保持坐位至少15min，于上午9:00時分別采集2管肘靜脈血各5ml送往新疆維吾爾自治區高血壓研究所臨床檢測室檢查；采用放射免疫法測定坐位PAC、PRA。

結 果

1.兩組間一般臨床資料、PRA和PAC的比較:與非OSA組比較，OSA組患者的年齡、BMI、腹圍、AHI、ODI較高，氧飽和度較低(包括MSaO2、LSaO2)，差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組間的PRA和PAC比較差異無統計學意義(表1)。

表1 OSA組和非OSA組兩組間的一般臨床資料的比較

2.50歲以下高血壓患者中兩組間一般臨床資料、PRA和PAC的比較:以往的研究顯示，50歲以上高血壓患者的PRA和PAC均下降，且PRA下降較PAC更明顯[13]。因此，為排除年齡的潛在影響，筆者進一步分析比較50歲以下高血壓患者在OSA(n=161)與非OSA(n=64)的一般臨床資料，結果顯示，與非OSA組比較，OSA組的舒張壓、BMI、腹圍、AHI及ODI較高，氧飽和度 (包括MSaO2、LSaO2) 水平較低(P<0.05)，兩組間的年齡、PRA、PAC及ARR比較差異無統計學意義，詳見表2。

表2 50歲以下的非OSA組與OSA組的一般臨床資料的比較

3.50歲以下高血壓患者合并不同程度OSA的一般臨床資料比較:進一步分析50歲以下高血壓患者合并不同程度OSA (n=161)的臨床資料：與輕度及中度OSA比較，重度OSA患者的舒張壓、BMI均較高，重度OSA患者的腹圍較輕度OSA患者顯著增加(P<0.05)。PRA在輕、中、重度OSA患者中逐步遞增，在輕度與重度之間差異有統計學意義[1.24±0.96ng/(ml·h) vs 1.82±1.18ng/(ml·h),P<0.05], 但在輕度與中度以及中度與重度之間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。PAC水平在重度OSA患者中明顯高于輕度OSA (15.3±6.7ng/dl vs 12.3±4.3ng/dl,P<0.05)及中度OSA患者 (15.3±6.7ng/dl vs 12.0±4.5ng/dl,P<0.05)，詳見表3。

表3 不同程度OSA患者一般臨床資料、實驗室檢查的比較

4.50歲以下高血壓合并OSA患者基線及PSG參數與PRA和PAC的Spearman相關性分析:與PRA的相關性分析顯示，年齡與PRA存在負相關(r=-0.26,P=0.010)，AHI (r=0.24,P=0.002)、ODI3(r=0.24,P=0.002)、ODI4(r=0.24,P=0.002) 均與PRA呈正相關。與PAC的相關性分析顯示，AHI(r=0.20,P=0.011)、 ODI3(r=0.22,P=0.004)、ODI4(r=0.20,P=0.011) 與PAC呈正相關(表4)。

表4 基線及PSG參數與PRA、PAC之間的Spearman相關分析

5.50歲以下高血壓合并OSA患者PSG參數與PRA的多元線性回歸分析:以PRA為因變量、有相關意義的指標為自變量采用逐步進入的方法進行多元線性回歸分析，結果顯示，年齡與PRA呈獨立負相關 (β=-0.051,P=0.01)，與AHI呈獨立正相關(β=0.009,P=0.014)，詳見表5。

表5 PSG參數與PRA的多元線性回歸分析

討 論

阻塞性睡眠呼吸暫停是一種獨立于年齡、體重、飲食和遺傳等因素引起高血壓發生、發展的重要危險因素，也是較為常見的一種繼發性高血壓，而且與心力衰竭、缺血性心臟病和腦血管病均有一定關系[5,14]。RAAS在血壓的調控中起到了重要的作用，其與心血管疾病包括高血壓在內的關系已經被確立[15]。筆者單位研究表明，隨著年齡的增加，PRA和PAC的水平均下降，且與PAC比較，PRA下降幅度較大。但以往對高血壓合并OSA患者的PRA、PAC的研究結果存在爭議，因此，在排除年齡因素的干擾下，進一步探討OSA嚴重程度對高血壓患者腎素及醛固酮水平的影響。

本研究顯示，在不同程度OSA患者的亞組分析中，PRA在輕中重度OSA患者中逐步遞增，PRA在重度OSA患者中最高。Spearman相關分析顯示，高血壓合并OSA患者的年齡與PRA呈負相關，睡眠呼吸暫停參數AHI、ODI3、ODI4均與PRA呈正相關，MSaO2與PRA呈負相關；多元性線性回歸分析顯示，年齡及AHI與PRA的水平獨立相關。在與OSA相關的可能導致血壓升高的幾個因素中，間歇性夜間低氧血癥和部分睡眠不足是交感神經活性增加的重要機制，而交感神經興奮性增加在腎素釋放和高血壓中起著關鍵作用。但以往研究顯示，OSA患者的RAAS的研究結果并不一致。Raff等[16]在動物實驗中研究發現嚴重的高碳酸血癥和低氧血癥增加了PRA和PAC。同樣，在一個連續納入325例新診斷的高血壓患者的研究中，OSA患者的PRA與AHI之間呈正相關[9]。本研究與這些研究結果相一致。這些研究結果均提示隨著OSA的嚴重程度增加，其RAAS活性增加。然而，Murro等[11]卻發現OSA組的PRA顯著低于健康對照組，由于其研究對象為OSA合并原發性醛固酮增多癥(PA)，而PA是由于腎上腺皮質自主分泌過量醛固酮,導致體內潴鈉排鉀,血容量增多,腎素-血管緊張素系統活性受抑制的一種疾病，其主要表現為高血壓伴低血鉀，在臨床中常與OSA共存[17]。有研究者認為這兩種疾病之間存在雙向關系，即PA患者高醛固酮分泌引起鈉水潴留，夜間液體重新分布引起上氣道咽周水腫，增加氣道阻力進而加重OSA的嚴重程度，而OSA患者反復夜間低氧可能激活腎素-血管緊張素系統，從而提高醛固酮水平，進一步升高血壓[18]。

另外，本研究還顯示，與輕度及中度OSA患者比較，重度OSA患者的PAC水平也明顯升高，且相關分析顯示AHI、ODI水平與PAC呈正相關。De Souza等[19]研究表明，在難治性高血壓患者中，在不受BMI、動態血壓水平和螺內酯使用的影響下，OSA嚴重程度與PAC和24h尿醛固酮有關。Jin等[8]最近發表的一項納入13篇文獻的Meta分析表明，在高血壓中OSA與較高的AngⅡ和醛固酮水平有關，OSA患者血壓增高的原因至少部分是通過激活RAAS活性引起的。楊麗睿等[20]的研究也證實了醛固酮水平較高的難治性高血壓患者通過醛固酮引起水鈉潴留，夜間液體重新分布引起上呼吸道狹窄及咽周水腫，增加氣道阻力進而加重OSA的嚴重程度。

綜上所述，本研究顯示，在50歲以下高血壓合并OSA患者中，PRA、PAC水平與OSA嚴重程度呈正相關，并在重度OSA患者中最高，提示OSA可能通過反復夜間低氧激活RAAS，這可能在OSA患者血壓升高過程中起重要作用。由于本研究為橫斷面研究，尚不能得出OSA與RAAS之間的因果關系，仍需要開展大規模、前瞻性、干預性研究來進一步證實。