白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑在鉑類敏感復發性卵巢癌患者中的臨床觀察

王 崇 陸 林 高世樂

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤，早期診斷困難，70%以上的卵巢癌患者確診時已為晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，預后較差[1]。治療上以手術切除為主，但是僅42%的患者能夠接受腫瘤細胞減滅術治療，術后輔以含順鉑(cisplatin，DDP)或卡鉑(carboplatin，CBP)兩藥聯合化療為常見一線治療方案[2,3]。2015年NCCN指南亦推薦紫杉醇/卡鉑聯合化療，對于一線方案治療已經成熟，易于被臨床醫生和患者接受[4]。但是對于復發后的卵巢癌患者，目前尚無統一的、療效確切的治療方案，因順鉑毒性不良反應較大，多數復發患者二次治療難以耐受。紫杉醇聯合卡鉑雖為標準化療方案，但有較高復發率，且紫杉醇在水中幾乎不溶解，必須借助聚氧乙基蓖麻油和無水乙醇助溶，可發生嚴重超敏反應，且一線化療方案再次使用易于耐藥，無法有效控制腫瘤進展。如何選擇有效治療方案，成為腫瘤科醫生關注和研究的熱點，白蛋白結合型紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)是一種新型細胞毒性藥物，通過與人血白蛋白結合形成130nm大小的顆粒，其中白蛋白部分能夠與血管內皮細胞膜表面的白蛋白表面受體結合，將紫杉醇通過胞吞作用轉運至腫瘤組織內，可有更高的抗瘤反應性、延長腫瘤進展時間和較低的過敏反應[5,6]。對于白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑在復發性卵巢患者中療效如何，值得期待。下面就筆者醫院初治后鉑類敏感復發性卵巢癌患者，分別給予兩種不同化療方案，觀察其療效和不良反應，歸納分析總結如下。

資料與方法

1.一般資料：選取筆者醫院2014年1月1日～2016年1月1日收治的60例初治后鉑類敏感復發性卵巢癌患者作為研究對象，患者平均年齡51.6(31～65)歲；有病理學支持診斷，初始治療術后FIGO分期Ⅰ期3例，Ⅱ期12例，Ⅲ期39例，Ⅳ期6例，其中漿液性腺癌18例，內膜樣腺癌22例，黏液樣腺癌9例，透明細胞癌3例，腺癌6例，其他2例。復發病灶位于盆腔25例，腹腔11例，腹盆腔20例，其他4例。所有患者入組標準：①均接受過腫瘤細胞減滅術以及含鉑方案化療，化療方案為紫杉醇或多西紫杉醇聯合順鉑或卡鉑，首次治療后評價達CR或PR；②停止化療后12個月以上出現進展或復發，即為鉑類敏感性復發[7]；③KPS評分≥70分，預計生存期≥6個月；④經影像學和腫瘤標志物CEA、CA125定期隨訪明確為腫瘤復發，且影像學有可測量病灶；⑤復發后請婦科會診無再次手術指征；⑥有知情同意書及醫學倫理學委員會通過。排除標準：①嚴重肝臟、腎臟、心臟、腦功能不全者；②初次化療含吉西他濱或白蛋白結合型紫杉醇方案；③哺乳期、妊娠期女性；④精神疾病不能合作者；⑤第2次復發腫瘤；⑥晚期惡病質。60例患者按照隨機數字表法分為對照組28例和治療組32例。對照組給予吉西他濱聯合卡鉑方案化療，治療組給予白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑方案化療。兩組患者在年齡、病理類型、復發部位、KPS評分、腫瘤標志物CEA及CA125等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.治療藥物：注射用鹽酸吉西他濱，規格0.2克/支，國藥準字H20030104，購自江蘇豪森藥業股份有限公司；注射用紫杉醇(白蛋白結合型)，規格100毫克/支，進口藥品注冊證號H20091059，Abraxis BioScienc，LLC；卡鉑注射液，規格100mg/10ml，國藥準字H20020180，購自齊魯制藥有限公司。

3.化療方案：對照組28例患者給予吉西他濱聯合卡鉑方案化療，具體為吉西他濱1000mg/m2D1/8，卡鉑300mg/m2D1；治療組32例患者給予白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑方案化療，白蛋白結合型紫杉醇260mg/m2D1，卡鉑用法用量同對照組。化療期間常規鎮吐、制酸、補液，每3周為1個化療周期，共行4個周期。化療前常規心電圖、血常規、肝臟、腎功能電解質、腫瘤標志物CEA、CA125、尿糞常規檢查，化療期間常規復查血常規，每3周復查肝臟、腎功能電解質，化學發光免疫分析法檢測血清CEA(正常值≤5ng/ml)及 CA125(正常值<35U/ml)。血液學毒性按WHO分級標準，Ⅰ度和Ⅱ度者在GCSF支持下繼續既定劑量化療，Ⅲ度減量25%，Ⅳ度中止化療[8]。

4.評價標準：化療結束后評價所有患者KPS評分，并復查影像學計算腫瘤體積，按實體瘤RECIST1.1評價療效標準分為4級[9]：(1)完全緩解(complete response，CR)：所有目標病灶完全消失。(2)部分緩解(partial response，PR)：所有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%。(3)疾病穩定(stable disease，SD)：介于PR和PD之間。(4)疾病進展(progressive disease，PD)：可測量目標病灶的直徑總和增加≥20%，除此以外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm，或出現新病灶。另外，客觀有效率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

5.治療期間常見不良反應評價：骨髓抑制程度、胃腸道反應程度按WHO分級，詳見表1。

表1 治療期間不良反應WHO分級標準

結 果

1.兩組患者治療前后KPS評分及腫瘤標志物變化：對照組與治療組治療后腹痛、腹脹、便秘等臨床癥狀不同程度較前改善，患者飲食、睡眠、食欲、精神狀態均較前增加，生活質量明顯提高，治療組KPS評分稍高于對照組患者，但差異無統計學意義(P>0.05)；治療組患者血清CEA及CA125低于對照組患者(P<0.05)，差異有統計學意義，詳見表2。

表2 兩組患者KPS評分及腫瘤標志物CEA及 CA125變化

2.所有患者治療后復查腹部及盆腔增強CT檢查：影像學評價對照組28例患者中CR、PR、SD、PD為2、13、9、4例，ORR、DCR為53.6%、85.7%；治療組32例患者中CR、PR、SD、PD為6、19、5、2例，ORR、DCR為78.1%、93.8%。與對照組比較，治療組ORR顯著高于對照組(P<0.01)，差異有統計學意義；治療組DCR高于對照組(P<0.05)，差異有統計學意義，詳見表3。

表3 兩組患者臨床療效評價(n)

3.不良反應：各組患者治療期間主要不良反應為血液學毒性和消化道反應，其中對照組按WHO分級標準發生Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉分別為4例(14.3%)、8例(28.6%)、4例(14.3%)；治療組Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉分別為6例(18.6%)、10例(31.3%)、6例(18.8%)，治療組發生Ⅲ度腹瀉1例(3.1%)，均無Ⅳ度毒性不良反應，全組無治療相關性死亡，詳見表4；治療組1例患者首次化療給予白蛋白結合型紫杉醇輸液5min后發生過敏反應1例，給予地塞米松5mg靜脈注射后癥狀緩解，減慢輸液速度未再發生類似不良反應。

表4 不同治療方案Ⅰ～Ⅲ度毒性不良反應[n(%)]

4.隨訪：所有復發性卵巢癌患者治療后定期復查，有專人隨訪，無失聯病例，隨訪率100%。第1年每3個月1次，第2年每6個月1次，第3年及以后每年1次。復查內容包括腫瘤標志物CEA、CA125及腹盆腔增強CT，最后隨訪時間2018年6月1日。所有患者隨訪時間最長44.2個月，最短8.5個月，中位隨訪時間26.9個月；隨訪結束后對照組存活5例，除1例死于心腦血管疾病，其余死于腫瘤進展，治療組存活9例，1例死于交通意外，其余均死于腫瘤進展。對照組1年、3年、5年生存率分別為71.4%、46.4%、21.4%，治療組1年、3年、5年生存率分別為84.3%、65.6%、34.3%，治療組患者1年、3年、5年生存率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

討 論

據文獻報道，世界女性惡性腫瘤中卵巢癌位居第7位，病死率位居第4位，在婦科腫瘤中病死率中位居第1位，且發生率逐年上升[10,11]。近年來，對于卵巢癌的診斷治療一直是臨床醫生研究的熱點，因確診時多為中晚期，主要治療方法為腫瘤細胞減滅術后輔助化療[12]。腫瘤細胞減滅術是指盡最大努力切除原發病灶及其轉移灶，使殘余病灶<2cm[13]。對于術后患者輔助化療方案選擇中，一線治療方案含紫杉醇或鉑類已被多數臨床醫生接受，早期療效較好，但患者最終會復發，5年生存率不理想；約有70%～80%的患者在初始治療有效后會復發，其中85%的復發患者病灶位于腹盆腔內，臨床主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、食欲不振，重者腸梗阻[14，15]。對于治療后復發患者目前尚無統一治療標準，其中鉑類敏感性復發患者二線化療仍可使用含鉑方案化療，但單一化療療效有限，對于治療后復發患者如何選擇低毒、高效化療方案，盡可能避免交叉耐藥，是二線治療療效及提高患者生活質量的關鍵。

紫杉醇是紅豆杉屬植物中一種復雜的次生代謝產物，也是唯一可以促進微管聚合和穩定已聚合微管的藥物。腫瘤細胞接觸到紫杉醇后，紫杉醇以微管為作用靶點，與腫瘤細胞微管蛋白結合，促進微管聚合，抑制微管聚集，阻斷細胞有絲分裂。但是紫杉醇只結合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應。且紫杉醇為疏水性化合物，在水中不溶解，需借助無水乙醇、聚氧乙基蓖麻油作為助溶劑，可引起嚴重過敏反應、骨髓抑制和神經毒性[16]。而白蛋白結合型紫杉醇是美國Abraxis公司研發的新一代紫杉類藥物，它以人血白蛋白作為藥物載體，其中白蛋白可以與血管內皮細胞膜表面的特異性白蛋白表面受體gp60相結合，促進藥物進入腫瘤細胞內，可以將更多藥物聚集在癌細胞內，使得藥代動力學呈線性關系，提高腫瘤間質內的紫杉醇濃度，更強效提高抗瘤活性[17]。有研究者通過體外細胞培養的方法，發現白蛋白結合型紫杉醇與內皮細胞的結合和轉運是溶劑型紫杉醇的4倍[18]。此外，白蛋白結合型紫杉醇不含助溶劑，過敏反應發生率極低，無需預處理，血液毒性、消化道毒性、神經毒性均低于紫杉醇注射液。有臨床研究報道，白蛋白結合型紫杉醇在晚期肺癌和乳腺癌中有較高的臨床反應率，白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑已被FDA批準用于一線治療不適合手術或放療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌,對于既往紫杉醇耐藥的或接受過紫杉醇多重化療的晚期乳腺癌采用白蛋白結合型紫杉醇為基礎的化療，仍可以取得療效，但對晚期復發卵巢癌報道較少[19，20]。

本研究將白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑治療鉑類敏感復發性卵巢癌患者設定為治療組，通過與對照組比較分析，兩組患者經全身化療4個周期后生活質量及KPS評分均較治療前提高，治療組KPS評分雖高于對照組，但兩組間患者比較，差異無統計學意義，可能與樣本量較小有關。化療后治療組患者血清腫瘤標志物CEA及CA125表達水平低于對照組，說明血液學檢測腫瘤負荷下降；采用實體瘤RECIST1.1評價療效，治療組患者客觀有效率和疾病控制率分別為78.1%、93.8%，顯著高于對照組的53.6%和85.7%，差異有統計學意義，可以得出治療組患者化療后療效優于對照組。那么在提高療效的同時，治療期間不良反應發生率如何，是臨床醫生需要關注的另一重要問題，通過數據分析，兩組患者化療期間常見不良反應為骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉等，其中骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應發生率差異無統計學意義，治療組腹瀉癥狀發生率為21.9%，高于對照組的14.3%，差異有統計學意義。通過對兩組患者KPS評分、實體瘤體積變化、不良反應發生率等指標研究，可以得出白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑近期療效客觀，未明顯增加藥物不良反應發生率，那么治療后遠期療效如何，需要進一步隨訪得出，治療組在1、3、5年生存率均高于對照組，差異有統計學意義，遠期療效同樣可觀。

綜上所述，對于白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑兩藥方案聯合化療在鉑類敏感復發性卵巢癌患者，療效確切，不良反應可控，值得臨床推廣。