腹膜假黏液瘤復發間隔時間相關影響因素分析

盧一艷 齊長海 李 方 侯 芳 郝志紅 翟喜超

腹膜假黏液瘤(pesudomyxoma peritonei, PMP)是一種罕見的疾病，指在腹腔內生長的腫瘤性黏液上皮緩慢、持續地產生黏液從而導致腹腔內大量膠凍樣黏液性腹腔積液形成的一種疾病。1842年Rokitansky等首次報道本疾病，1884年Werth首次提出腹膜假黏液瘤這一命名，他們報道伴有卵巢黏液腺癌的PMP。而1901年Frankel報道了合并闌尾囊腫的PMP。關于本疾病的起源和病理命名一直爭論不休。目前認為PMP大部分起源于闌尾，也有關于其他部位來源的PMP的個案報道，分別是大腸、胰腺、胃、膽管、膀胱以及來源于畸胎瘤中的消化道上皮等。2010年WHO將PMP按病理形態分為低級別及高級別[1]。PMP的復發率高，Gough等[2]隨訪56例PMP患者12年，顯示復發率為52%～76%，其中50%發生于2.5年之內。本研究回顧筆者醫院收治的復發性PMP病例，分析影響復發間隔時間的臨床病理學因素，以期指導臨床。

材料與方法

1.材料收集:選取筆者醫院收治的手術次數≥2次的PMP患者，每次均取得組織學標本，并經病理確診為PMP的病例共計74例。

2.方法：回顧分析74例復發性PMP的臨床資料，包括患者年齡、性別、右半結腸切除與否、筆者醫院第1次手術術后腹膜播散或種植指數(peritoneal cancer index，PCI)、復發間隔時間、淋巴結轉移、術中/后腹腔內灌注化療(perioperative intraperitoneal chemotherapy, PIC)與否、全身化療與否。根據WHO 2010年消化系統腫瘤中對PMP級別的分類標準，低級別PMP病理特征是腫瘤細胞呈條索狀或小島狀，細胞稀少，甚至無上皮細胞，腫瘤細胞單層排列，有時可見乳頭簇狀結構，核小而規則，輕度異型增生，核分裂象罕見；高級別PMP的特征是上皮細胞比較多，可見周圍器官廣泛浸潤，至少可見局灶重度異型增生，部分病例可見印戒細胞，核分裂象常見，可見病理性核分裂象。據此回顧分析病理切片，將74例PMP分為低級別及高級別(所有病例均經雙盲閱片)。

結 果

1.間隔時間相關性分析:74例復發PMP中，其中男性36例，女性38例，患者年齡27～76歲，平均年齡55歲；復發間隔時間4～72個月，平均間隔時間為19.72個月，按復發間隔時間平均數將間隔時間分為≤20個月(n=40)及>20個月(n=34)；低級別PMP共50例，高級別24例，其中高級別中有印戒細胞7例；之前外院手術已行右半結腸切除或第1次筆者醫院手術時行右半結腸切除共48例，未行右半切除26例，僅行闌尾切除者25例，余1例因腹腔感染放棄右半結腸及闌尾切除，僅行腹腔減瘤術；第1次手術未檢出淋巴結者60例，檢出淋巴結未見轉移者13例，檢出淋巴結轉移者1例；筆者醫院第1次手術無術后PCI評分者27例，有術后PCI評分者47例，評分7～29分，平均評分為15.06±4.81分；經過PIC者共68例，未行PIC者6例，其中3例因腹腔情況不允許，放棄PIC，另3例家屬拒絕PIC。27例在外院行全身系統性的化療，47例未行系統化療。Spearman秩和相關分析發現：復發間隔時間同病理級別相關系數為-0.349，呈負相關(P=0.002)；同全身系統性化療相關系數為-0.248，呈負相關(P=0.033)，差異有統計學意義；與性別(P=0.804)、年齡(P=0.800)、右半結腸切除與否(P=0.116)、淋巴結轉移與否(P=0.124)、第一次術后PCI(P=0.093)以及是否行PIC(P=0.137)比較，差異均無統計學意義，詳見表1。

表1 74例復發性腹膜假黏液瘤復發間隔時間影響因素

2.Logisic分析：高級別與低級別比較，復發間隔時間短，差異有統計學意義(P=0.011)，病理級別可作為影響復發間隔時間的影響因素。而行全身化療與未行全身化療對復發間隔時間的影響比較，差異無統計學意義(P=0.132)。高級別中有、無印戒細胞與復發間隔時間相關性比較，差異無統計學意義(P=0.630)，詳見表2。

表2 Logistic回歸分析

討 論

腹膜假黏液瘤呈低度惡性，進展緩慢，但易復發且致死,不通過淋巴結及血行轉移，進展主要在腹腔。Witkamp等[3]應用傳統的手術方法治療PMP，術后復發率高達80%。牛磊等[4]分析52例PMP，術后復發行≥2次手術的19例，1例多達8次。常見的致死原因是反復復發導致的腸梗阻、感染等。本研究74例復發PMP中，于筆者醫院首次手術33例，其中1例手術4次，余41例均在外院行次數不等手術，經筆者醫院手術后又再次復發。本研究分析復發性PMP復發間隔時間的影響因素，以期指導臨床。

腹膜假黏液瘤這一名稱是臨床描述性診斷，為臨床綜合征，自報道本疾病以來，一直將其統一稱為腹膜假黏液瘤。1995年Ronnett[5]根據病理形態將PMP分為腹膜彌漫性黏液性腺瘤病(disseminatedperitoneal adenomucinosis，DPAM)、腹膜黏液性腺癌病(peritoneal mucinous careinomatosis，PMCA)、伴有中間型形態的PMCA(PMCA with intermendiate or discordant features，PMCA-I/D)3種亞型。并對其進行長期隨訪發現PMCA-I/D與PMCA患者的5年和10年生存率比較差異無統計學意義，故將兩者合并后同DPAM比較，發現合并后患者的預后明顯差于DPAM[6]。自此大部分研究者支持應對PMP分級，以體現不同預后。但對何種形態學改變該入組PMCA-I/D，不同觀察者存在分歧。Pai等[7]分析101例伴有闌尾黏液性腫瘤的PMP，發現DPAM與PMCA-I/D患者的生存期比較差異無統計學意義，故將兩者合并后稱為低級別病變，同時將PMCA定義為高級別病變，發現低級別預后明顯好于高級別。大部分研究者最終認為PMP應分為兩級，但對低級別及高級別的命名亦存在分歧。2010年WHO延續原命名，仍將其稱為腹膜假黏液瘤，但主張根據上皮形態分為低級別及高級別，認為低級別與高級別是連續的譜系，同時指出DPMA、PMCA-I/D、PMCA術語并不能反映疾病本質和生物學行為，應避免使用。本研究采用WHO 2010年分類方法，雙盲閱片將PMP分為低級別及高級別，統計分析發現：復發間隔時間同病理級別呈負相關，高級別與低級別比較，復發間隔時間短；病理級別是影響復發間隔時間的因素。

一般認為腺癌中，印戒細胞的存在體現更為不良的預后，而本研究高級別PMP中7例有印戒細胞，統計發現有、無印戒細胞與復發間隔時間相關性比較，差異無統計學意義，可能與含有印戒細胞的病例少，或對印戒細胞與杯狀細胞類癌(goblet cell caminoid，GCC)的區別認識不同導致。GCC的形態與印戒細胞癌無法區分，但GCC預后介于一般類癌和腺癌之間，美國SEER數據庫顯示1973～2001年闌尾GCC的5年存活率是76%，而印戒細胞預后差于一般腺癌[8]。對于高級別中印戒細胞的意義有待于進一步研究。

本研究74例復發性PMP中，大部分網膜呈餅狀，腸管漿膜下淋巴管走行區域未檢出淋巴結者60例，檢出者14例，其中僅1例發現淋巴結轉移，病理級別為高級別PMP。統計發現，淋巴結轉移與否與復發間隔時間相關性比較，差異無統計學意義，由于PMP一般不經過淋巴結及血行轉移，且本數據檢出的淋巴結數量相對較少，因而該數據的有效性尚待進一步評估。

在治療上國外研究證實腫瘤細胞減滅術(cytoreductive sugery，CRS)聯合腹腔內灌注化療(perioperative intraperitoneal chemotherapy，PIC)能改善PMP患者預后，延長生存時間，被推薦為標準治療方案[9]。近年來，Sugarbaker等[10]提倡超根治手術，切除受累的腹膜及臟器，包括常規胃竇切除、直腸、乙狀結腸或膽囊切除，此外，右半結腸切除也常施行，用超根治術輔以腹腔內和全身化療，在他們的PMP病例中取得了極好的效果。Gough等[2]亦認為完全性去瘤手術比次全去瘤手術患者復發晚(平均2.6年 vs 1.9年)。但由于超根治手術的復雜性和并發率極高，其合理性遭到懷疑。腹膜播散或種植指數(peritoneal cancer index，PCI)是由國際專家團隊提出的用于描述來源于大腸癌或腹膜間皮瘤的癌癥腹膜播散程度的標準，同樣可以應用于評估腹膜假黏液瘤病變的腹膜播散程度。

本研究發現，是否行右半結腸切除、筆者醫院第一次術后PCI評分與復發間隔時間相關性比較差異無統計學意義，研究提示基于PMP惰性的生物學行為，不能片面追求手術的徹底性而勉強行超根治手術，導致臟器功能受損，這個結果與大部分的研究相悖，不能除外部分手術記錄中PCI評分的主觀性導致。本研究發現是否行PIC與復發間隔時間相關性比較，差異無統計學意義，由于CRS+PIC聯合治療已被推薦為標準方案，對照組患者不愿意接受隨機化的對照，因而目前對PIC的研究只有觀察性研究。本研究數據亦存在相似的問題，經過PIC治療者68例，未行PIC者6例，其中3例因腹腔情況不允許，放棄治療，另3例家屬拒絕PIC。PIC與復發間隔時間相關性比較差異無統計學意義。該結論的有效性有待于多中心臨床隨機對照試驗來驗證。Gough等[2]認為，腹腔化療的患者較全身化療有明顯的生存改善。全身系統性化療在PMP患者中并未被推崇，本研究27例均在外院行全身系統性的化療，是否行系統化療與復發間隔時間比較差異有統計學意義，然而得出的結論是呈負相關：行系統化療，復發間隔時間越近。而Logistic分析發現，系統化療與否并非是影響復發間隔時間的獨立的預后因素。因而筆者亦不提倡行全身系統化療。

綜上所述，對于復發性腹膜假黏液瘤應積極對待，切不可輕易放棄治療，減瘤術聯合PIC仍為推薦的首選方法，不推薦使用全身系統化療，不能為追求低的PCI評分，而過分地損傷臟器功能；病理級別是影響復發間隔時間的重要因素，筆者亦提倡應根據不同病理級別確定CRS減瘤范圍及PIC化療方案，包括化療藥物選擇、劑量、治療周期等，以延長復發間隔時間，改善患者生活質量。