喜樹堿及其衍生物的研究進(jìn)展

馬星宇.鄭州大學(xué).河南鄭州.450000

引言

喜樹堿屬于一類喹啉類生物堿，具有一定的生理毒性和細(xì)胞毒性，可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶在機(jī)體內(nèi)的合成反應(yīng)【1】。1966年，國外醫(yī)藥學(xué)專家通過對天然產(chǎn)物進(jìn)行藥理學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)喜樹堿類物質(zhì)具有良好的抗腫瘤活性。喜樹堿最早發(fā)現(xiàn)于原產(chǎn)于我國本土植物喜樹的枝干和樹皮中，是傳統(tǒng)中醫(yī)治療惡性腫瘤的活性物質(zhì)。藥物化學(xué)領(lǐng)域的專業(yè)研究人員當(dāng)前已經(jīng)結(jié)合喜樹堿溶解度、抗癌活性及各種不良反應(yīng)等情況合成出了許多結(jié)構(gòu)相似的衍生物。這些結(jié)構(gòu)相似的衍生物可以有效降低喜樹堿自身的生物毒性，提高抗腫瘤療效【2】。目前部分喜樹堿類衍生物已經(jīng)被批準(zhǔn)上市，例如拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵档取?/p>

1 喜樹堿及其衍生物

喜樹堿物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示，分子結(jié)構(gòu)包括5個(gè)環(huán)。其中有2個(gè)喹啉環(huán)，1個(gè)吡咯環(huán)，1個(gè)吡啶酮環(huán)，還有一個(gè)羥基內(nèi)酯環(huán)組成。羥基內(nèi)酯環(huán)分子中的C元素具有S手性。喜樹堿結(jié)構(gòu)充分顯示出其分子中存在許多不飽和結(jié)構(gòu)，5個(gè)環(huán)內(nèi)部及其連接部分都存在共軛體系，這也決定了喜樹堿具有一定熒光性【3】。喜樹堿具有較強(qiáng)的光敏感性和熱敏感性，喜樹堿溶液的吸光度隨著光照強(qiáng)度和溫度的提升而下降【4】。

喜樹堿水溶性較差，為中性物質(zhì)，也很難溶解在常規(guī)有機(jī)溶劑中，不容易與強(qiáng)酸反應(yīng)。但喜樹堿可以溶解在二甲基亞砜、DMF以及吡啶等少數(shù)溶劑，溶解于濃硫酸中可以顯出黃色【5】。在室溫下用稀堿處理喜樹堿，容易發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，生成水溶性鹽，酸化又內(nèi)酯成環(huán)。在PH〉7.4的緩沖介質(zhì)中，喜樹堿的內(nèi)酯環(huán)主要以開環(huán)羧酸鹽的形式存在，PH〈4.5時(shí)以內(nèi)酯形式為主。

圖1喜樹堿的化學(xué)架構(gòu)

實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，喜樹堿對胃癌、直腸癌和白血病等多種惡性實(shí)體腫瘤均有顯著療效。喜樹堿作為抗腫瘤藥物上市后，許多用藥人員服用喜樹堿后出現(xiàn)了嚴(yán)重的脫發(fā)、以及腹瀉等眾多不良反應(yīng)。且喜樹堿自身水溶性較差，將其合成為具有一定水溶性的鈉鹽后，抗腫瘤效果嚴(yán)重下降，這一系列的因素都導(dǎo)致喜樹堿難以在臨床上得到廣泛推廣。

國內(nèi)外研究學(xué)家通過對喜樹堿的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，已經(jīng)合成了多種具有生物藥理活性的衍生物。當(dāng)前成功獲得臨床批準(zhǔn)的喜樹堿類藥物主要包括拓?fù)涮婵怠⒘u基 ，喜樹堿伊立替康、喜樹堿這四個(gè)品種。還有部分如9-硝基喜樹堿、9-氨基喜樹堿等當(dāng)前處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，但也有一定的研發(fā)前景【6】。

天然植物喜樹中的喜樹堿類衍生物主要有己酰基喜樹堿、甲氧基喜樹堿和羥基喜樹堿等，不同取代基位置也可以將不同基團(tuán)的喜樹堿分為幾大類。

目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的是10-羥基喜樹堿、9-氨基喜樹堿和 9-硝基喜樹堿。不同于其他常見的喜樹中天然衍生物僅能在喜樹的果、皮、木中獲取，10-羥基喜樹堿不僅存在于喜樹果、皮、木中與，還存在于喜樹的其他肢體部位，且10-羥基喜樹堿不僅藥理活性高，生物毒性也很低。

2 喜樹堿及其衍生物的作用機(jī)制

拓?fù)洚悩?gòu)酶I是細(xì)胞代謝中改變DNA許拓?fù)錉顟B(tài)的重要核酶，在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)等過程中發(fā)揮著重要作用，參與了DNA超螺旋結(jié)構(gòu)模板的調(diào)節(jié)，能夠作為靶點(diǎn)來篩選抗腫瘤藥物。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是動(dòng)物、植物以及微生物等多種生物體內(nèi)普遍存在的一種酶，其作用機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)DNA解離以及超螺旋作用來破壞NA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，主要包括異構(gòu)酶Ⅰ與異構(gòu)酶Ⅱ。

相比異構(gòu)酶Ⅱ，異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑的腫瘤抗譜范圍更廣，在腫瘤細(xì)胞的治療領(lǐng)域的療效也相對較高。因此，異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑已經(jīng)成為新一代的抗腫瘤藥物靶向酶。此外，包括卵巢癌、胃癌以及結(jié)腸癌在內(nèi)多種惡性腫瘤細(xì)胞異構(gòu)酶Ⅰ的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于機(jī)體其他組織細(xì)胞。且處于DNA復(fù)制S期間癌細(xì)胞內(nèi)部異構(gòu)酶Ⅰ的活性也會有所提升。因此，若某種藥物可以有效抑制異構(gòu)酶I的反應(yīng)活性，也可以有效抑制癌細(xì)胞的生長繁殖，由此可以說明異構(gòu)酶I是喜樹堿及其衍生物抗癌作用的主要靶點(diǎn)。

喜樹堿及其衍生物的藥效基團(tuán)包括20-羥基、吡啶酮環(huán)及羥基內(nèi)酯，可使正常解離的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA鏈的共價(jià)化合物保持穩(wěn)定。DNA復(fù)制過程中的S期內(nèi)所生成的復(fù)制叉和DNA斷裂鏈容易發(fā)生沖突，進(jìn)而造成復(fù)制叉遭受阻礙，雙鏈DNA發(fā)生斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不能復(fù)制進(jìn)而失去繁衍的機(jī)會。

藥理作用機(jī)制特點(diǎn)主要有四個(gè)：（1）DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I是喜樹堿及其衍生物藥理作用的唯一靶點(diǎn)；（2）通過20-R-喜樹堿改變其立體結(jié)構(gòu)，藥理作用完全失活；（3）喜樹堿及其衍生物易穿透動(dòng)物脊椎細(xì)胞和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，與NA拓?fù)洚悩?gòu)酶I發(fā)生可逆性聚合反應(yīng)。（4）喜樹堿及其衍生物與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的親和力較弱，對喜樹堿的選擇主要依靠自身選擇性，而和其效力沒有直接關(guān)系。

3 結(jié)語

隨著社會和經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展進(jìn)步，惡性腫瘤已經(jīng)成為當(dāng)前21世紀(jì)危害人類身體健康和生命安全的主要疾病。長春堿和紫杉醇等傳統(tǒng)抗癌藥物由于合成工藝和提取工藝復(fù)雜，價(jià)格昂貴等因素的制約，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能衛(wèi)生行業(yè)和醫(yī)藥健康行業(yè)對抗癌藥物的需求。因此，尋找新型的，更為有效的抗癌藥物是當(dāng)前醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。大量科研及臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，喜樹堿及其衍生物具有良好的、顯著的抗癌活性，且喜樹堿類物質(zhì)來源范圍較廣，價(jià)格相對低廉，具有十分廣闊的應(yīng)用和開發(fā)前景。