從人類基因組中發現新細胞因子將成為我國新藥開發的突破點
——訪北京大學人類疾病基礎研究中心主任馬大龍

文圖/《中國醫藥科學》記者 費菲

16 年前的2003 年，人類基因組的測序任務就已順利完成,但迄今為止仍有約1/3 已注釋的人類蛋白編碼基因無功能報道。趨化因子和具有趨化活性的蛋白在免疫相關疾病（如自身免疫性疾病、心血管疾病、代謝病和炎癥腫瘤等）的發生和發展中，往往起到關鍵且不可或缺的作用。發現具有活性的新細胞因子,尋找其受體并探索其與機體生理和病理過程的相關性，從而為后期研發新藥鋪路，是目前生命科學領域的研究熱點之一。

眾所周知，細胞因子創新藥物開發離不開基礎研究。迄今為止，所有已上市進入臨床的細胞因子藥物全都是國外研究者克隆的，還沒有一個藥物是我國研究者自己篩選克隆的，在這方面還有不小的差距。然而有了人類基因組計劃以后，從人類基因組中篩選發現新細胞因子將有可能成為我國在原創新藥開發領域的新的突破點之一。20 多年來，北京大學人類疾病基礎研究中心主任兼中國免疫學會副理事長馬大龍教授研究團隊始終堅持在這個領域開展工作，獲得了令人鼓舞的新發現。在國際上首次發現了凋亡相關基因PDCD5 和PDCD10、新細胞因子CKLF 及其超家族CTMTM1-8，已有越來越多的國內外實驗室驗證和拓展了這些新領域的研究成果，成果總他引篇數近1000 次，證明了這些分子的重要功能和潛在的臨床應用價值。近日，他結合多年來實驗室研究工作，介紹了其團隊近年來發現新細胞因子的研究和進展。

馬大龍教授指出，細胞因子藥物開發中最具原創性的工作是發現新的細胞因子。發現細胞因子的研究策略分為兩種，一是傳統生物學策略，老的細胞因子基本上都是利用了傳統的生物學策略，即先發現生物學活性，將其蛋白質（細胞因子）分離出來，進行基因克隆，隨后進行細胞水平研究、動物模型研究、人體內功能及與疾病關聯研究，但這一策略非常耗時，難度極大。二是反向生物學策略。隨著人類基因組計劃的完成，現在基本上新的細胞因子的發現都采用了反向生物學的策略，就是利用大規模的基因測序數據，去尋找細胞因子的編碼蛋白，特別是分泌蛋白（因為細胞因子基本上都是分泌蛋白），在細胞水平進行活性篩選，隨后進行動物模型研究，最后再進行人體內功能及疾病關聯研究。

在免疫系統中，由各種免疫細胞分泌的具有調控細胞生長分化、調節免疫功能和生理活性、參與病理反應的小分子分泌蛋白，包括轉化生長因子β（TGFβ）、干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、趨化因子（chemokine）等，被統稱為細胞因子。細胞因子的作用特點是量微而活性極強，也就是非常微量的細胞因子（比如不到1ng），就會引起很強的生物學活性。

□馬大龍：發現新的細胞因子是細胞因子藥物開發中最具原創性的工作

細胞因子的研究和藥物開發是密切相關的。總體來說，細胞因子的藥物包括以下幾個種類：第一種是人們比較熟悉的重組細胞因子藥物，如干擾素、集落刺激因子、白細胞介素等，都曾在20 世紀80 ～90 年代成為生物制藥的熱點，在臨床上發揮了很好的療效；第二種是抗細胞因子或其受體的中和抗體（如TNF 抗體、VEGF 抗 體、IL-6R 抗 體、IL-17 抗 體、IL-23 抗體），這些抗細胞因子的藥物已成為生物技術藥物的非常重要的領域；第三種是可溶性細胞因子受體藥物（如TNFR、VEGFR）等；第四種是細胞因子基因治療（如GM-CSF 轉染腫瘤疫苗）可治療前列腺癌；第五種是細胞因子免疫毒素（如IL2-白喉毒素，IL3-白喉毒素），就是將白細胞介素2 和白喉毒素構建成融合蛋白，可用于治療白血病；IL3 和白喉毒素構建的融合蛋白最近也剛被批準用于治療腫瘤；第六種是以細胞因子信號通路為藥物標靶的小分子藥物（如JAK/STAT抑制劑）最近上市。

2019 年4 月，Nature Reviews 報 道，2018 年 全球TOP10 最暢銷藥物中有4 個是細胞因子抑制劑，比如Humira （Abb Vie）、Herceptin（Roche）、Avastin（Roche）、Stelara（Johnson & Johnson）。TOP10 榜上第一名是治療類風濕關節炎的Humira（修美樂），2018 年銷售額接近200 億美元，第10 名是Stelara（ustekinumab）靶向白細胞介素12（IL-12）和白細胞介素23（IL-23），治療系統性紅斑狼瘡（SLE）。目前兩個免疫檢查點藥物（通過抑制CTLA-4 和PD-1 分子，使T 細胞大量增殖從而攻擊腫瘤細胞，通過解除免疫抑制來控制腫瘤）也已經進入了TOP10 榜單。

還有一個重要的發展趨勢是細胞因子相關的藥物上市較快。在2018 年美國食品藥品監督管理局（FDA）新批準的細胞因子藥物已經達到了9 種，這也是創記錄的。其中包括抗細胞因子抗體、細胞因子激動劑，如血小板生成素受體（Tpo）激動劑、小分子細胞因子抑制劑，還有IL3-DT 免疫毒素融合蛋白等不同類型的細胞因子藥物。

2018 年美國FDA 新批準的細胞因子藥物也非 常 多。3 月20 日，Sun Pharma 公 司 的IL-23 抗體Ilumya，治療中重度斑塊狀銀屑病。 4 月17 日， Ultragenyx 公司的FGF23 抗體Crysvita（Burosumab），治療X 連鎖低磷血癥（XLH）。5 月31 日，禮來與Incyte 公司小分子JAK 抑制劑baricitinib（Olumiant），治療TNF 抑制劑無效的中重度類風濕性關節炎。7月31 日，Shionogi 公司的血小板生成素受體（Tpo）激動劑（Lusutrombopag），治療血小板減少癥。8 月8 日，Kyowa Hakko Kirin 公 司CCR4 抗 體Poteligeo（mogamulizumab-kpkc）上市，治療淋巴瘤中的復發或難治性蕈樣真菌病（mycosis fugoides）或塞扎里綜合征。8 月22 日，意大利公司Dompe 的重組人神經生長因子（NGF）Oxervate，治療中重度神經營養性角膜炎。11 月26 日，Sobi 公司的干擾素γ（IFNγ）抗體Gamifant（emapalumab-lzsg）上市，治療兒童或成年原發性噬血細胞淋巴組織細胞增多癥（HLH）。11 月28 日，Astellas 公司的FLT3 靶向藥物Xospata（gilteritinib），治療FLT3 突變的復發性或難治性（藥物難治）急性髓性白血病。12 月24 日，Stemline Therapeutics 公司的IL3-DT 免疫毒素（Elzonris），治療母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤（BPDCN）。2019年已經新批準兩個細胞因子藥物，預計今年會有6 個新批準的細胞因子藥物，可以說這個領域的發展是非常迅速的。

利用反向生物學策略發現新細胞因子

如前所述，反向生物學策略是非常有效的，可以按照不同的技術路線來進行具體的分類。

第一項技術路線是通過細胞因子序列同源性比對（如IL19-IL39）。這是目前發現新細胞因子最多的路線，即利用已知的細胞因子的氨基酸序列，到數據庫里去比對，看哪些未知基因的編碼蛋白和已知的細胞因子的氨基酸序列有同源性。比如，IL1-IL18 是利用傳統的生物學策略發現的，而IL19-IL39 都是利用反向生物學策略發現的。

第二項技術路線是基因Cluster 分析。因為很多細胞因子特別是趨化因子在染色體上是成簇排列的，在某個集中有細胞因子染色體的區域，如果某個基因的功能未知而又符合小分子的分泌蛋白，也能通過這個線索來發現新細胞因子。比如，趨化因子的如17q-CCL18、7q-CCL26 都是利用一策略發現的。

第三項技術路線是免疫細胞基因和蛋白表達譜分析。馬大龍實驗室發現的CKLF1 蛋白就是使用這一技術路線。

第四項技術路線是直接利用基因敲除小鼠模型的表型分析尋找細胞因子。這是一項更新穎的生物學策略。2017 年報道的IL-40/C17 orf 99，就是未知的C17 orf 99 的一個基因系列，結果發現在B 細胞表達有特異性，構建基因敲除小鼠后，證明這一因子對B細胞具有調控作用，將其命名為IL-40，但這一策略的技術路線不具備普及性。

第五項是利用免疫細胞篩選模型開展小分子分泌蛋白編碼基因功能篩選。馬大龍實驗室先后發現了10 個分泌蛋白，用這一策略證明了它們是新的細胞因子，相關論文均已在國際雜志上發表。

馬大龍教授首先重點介紹了他的實驗室發現的新細胞因子——CKLF1。1985 年底,馬大龍從德國留學回國以后，多年參與國家“863”生物技術藥物項目。當時開展了多項細胞因子研究，特別是細胞因子基因工程，但當時的細胞因子均為國外首先克隆的，于是他在心中埋下了一個夢想，就是希望中國研究者能發現并克隆新的細胞因子。然而，依據當時的條件是很難實現這個目標的，因為用傳統的生物學策略去發現新細胞因子的難度極大。隨著人類基因組計劃的完成，馬大龍團隊也開始有條件開展這一領域較有創新的研究。

馬大龍實驗室第一個新發現的細胞因子就是趨化 素 樣 因 子1（chemokine-like factor 1,CKLF1），是一個具有廣譜的趨化活性的新細胞因子。當時，馬大龍的博士生韓文玲的博士論文就是開展這項研究工作，并因此獲得了當年的全國優秀博士論文獎。 由于IL-10 是一個廣譜細胞因子抑制因子，抑制了很多已知的細胞因子，因此還可能抑制未知的細胞因子。他們采取的技術路線是利用IL-10 為廣譜細胞因子抑制因子的特點，通過SSH 技術克隆U937 細胞被IL-10抑制的cDNA，發現新的趨化功能的細胞因子CKLF1。CKLF1 編碼基因定位于16q21，并且與同樣位于16號染色體長臂的CC 家族趨化因子CCL17/TARC 和CCL22/MDC 具有低水平的同源性。

CKLF1 的結構特點是CKLF1 氨基酸序列中具有一個CC 基序。馬大龍團隊發現這個CKLF1 氨基酸序列能被IL-10 抑制。他們想到CKLF1 可能是CC亞家族的一個趨化因子，但它的結構不是典型的CC亞家族趨化因子結構，進一步研究最終證明CKLF1 確實具有趨化活性，能夠對不同的白細胞都產生趨化活性，是對中性粒細胞產生趨化活性更強。隨后馬大龍團隊又尋找CKLF1 的受體。CKLF1 位于16 號染色體，其上游有兩個CC 家族的趨化因子CCL17/TARC 和CCL22/MDC，而這兩個趨化因子的受體都是CCR4。隨后直接檢測CKLF1 能否結合CCR4，最后發現CKLF1是CC 趨化因子受體4（CCR4）的功能性配體。除CKLF1 外，CCR4 還有其他幾個配體也能起作用。

2006 年，馬大龍團隊的王應等在Life Science 雜志發表文章提出，CCR4 是Th2 細胞的標志之一，與速發型超敏反應有關。CKLF1 可促進轉染CCR4 的HEK293 細胞受體內化，對轉染CCR6 的細胞無作用。當時利用CKLF1 誘導轉染CCR4 的HEK293 細胞趨化運動，通過受體內化的技術來發現受體和配體的相互作用。

通過一系列實驗，證明新發現的細胞因子CKLF1確實是CCR4 的功能性受體。Nature Reviews 報道，Th2 細胞表達CCR4，參與哮喘發病。我們知道，CCR4是Th2 型趨化因子受體，與I 型超敏反應相關疾病（包括變應性鼻炎、哮喘、特應性皮炎） 有密切的關聯。

很多實驗室對CKLF1 異常高表達的疾病研究產生了興趣，有的實驗室與馬大龍教授團隊合作開展研究，還有一些實驗室自主開展了研究。這些研究結果顯示，CKLF1（受體為CCR4）的主要功能為趨化活性、促進炎癥和Ⅰ型超敏反應。CKLF1 在很多疾病中都有異常高表達的現象，包括炎癥性疾病和腫瘤，比如類風濕關節炎、支氣管哮喘、特應性皮炎、動脈粥樣硬化、特發性炎性肌病、狼瘡性腎炎、ICF 綜合征、結腸腺癌、間變性星形細胞瘤、大鼠類風濕關節炎、大鼠腦缺血再管損傷、雄性不育突變大鼠、瘢痕疙瘩、大鼠腹主動脈瘤。

廣州呼吸病研究所譚亞夏等在2004 年Chin Med J （Engl）報道了他們的一項實驗結果，證明了CKLF1在小鼠體內注射會引起嚴重肺部炎癥反應。查到這篇文獻，馬大龍教授當時感到十分失望，他一直進行重組蛋白藥物研發，原本希望CKLF1 能作為重組蛋白的細胞因子藥物為臨床提供治療價值，但看到這個結果，認識到CKLF1 作為重組蛋白藥物開發無望，但換一個思路就是尋找它的抑制劑，在臨床上可能還有潛在的應用價值。

計算機輔助藥物設計助力發現CKLF1抑制劑

由此思路出發，馬大龍團隊希望能找到CKLF1的抑制劑，意外發現果蠅S2 細胞表達CKLF1 的兩種分泌形式CKLF1-C19 和CKLF1-C27。這兩種分泌形式都是C 末端的兩個多肽，一個是19 個氨基酸，另一個是27 個氨基酸。通過實驗證明，CKLF1-C19 和CKLF1-C27 均可結合CCR4，其中CKLF1-C19 是受體拮抗劑，CKLF1-C27 是激動劑，兩者的作用正好相反。CKLF1-C19 多肽僅有19 個氨基酸，屬于小分子多肽藥物，具有非常好的抗炎作用。

馬大龍團隊與浙江大學醫學院附屬二院合作，開展CKLF 拮抗多臺治療小鼠哮喘模型的動物實驗。結果顯示，在卵蛋白激發前30 分鐘腹腔注射C19 多肽，可明顯抑制嗜酸粒細胞在肺部浸潤，減輕哮喘肺部炎癥，并降低氣道反應性，表現為跨肺壓、肺阻力的顯著下降，肺順應性的增加。此外，中國醫學科學院藥物研究所的陳乃宏教授實驗室開展了CKLF1-C19 抑制劑的研究，證明了C19 多肽可抑制大鼠的缺血再灌注損傷。北京朝陽醫院的研究也發現，C19 多肽可以抑制小鼠銀屑病的局部炎癥。

然而，C19 作為一個多肽藥物，也存在半衰期短，不能口服、只能注射等問題。為解決這些問題，馬大龍團隊與軍事醫學科學院藥物和毒物研究所李松院士合作，開展CKLF1-C19 和CKLF1-C27 與CCR4 結合的虛擬藥物設計和篩選工作，合成了11 個新的化合物。馬大龍團隊通過生物學研究發現小分子化合物6b 具有CCR4 拮抗劑效應，并對小鼠鼻炎模型具有治療作用。LD50 為靜脈推注170mg/kg，口服2000mg/kg。之后又發現另一個效果更好的化合物8a，對小鼠哮喘模型肺部炎癥具有明顯抑制作用。

中國醫學科學院藥物和毒物研究所陳乃宏教授采取了高通量藥物篩選模型的技術路線，利用CCR4轉入細胞和標記的CKLF1-C27 多肽作為藥物篩選模型，進行了小分子化合物的高通量藥物篩選，獲得兩個新的先導化合物IMMLG5521 和IMM-H004。前者對小鼠哮喘、小鼠急性和慢性炎癥、大鼠胸膜炎、大鼠肺炎等具有體內外抗炎效應；后者可抑制大鼠心腦缺血再灌注損傷及Okadaic acid 誘導的大鼠空間記憶障礙。

CKLF的臨床診斷治療應用前景

馬大龍教授表示，他們團隊對CKLF 的研究經歷了從基礎到初步臨床應用，可以說對CKLF 的研究前景非常光明。一是很多疾病CKLF 表達是明顯升高的，CKLF 可以作為潛在的生物標志物，通過免疫檢測試劑進行臨床檢測。二是CKLF 的藥物開發可以包括不同類型，包括合成多肽C19、小分子化合物D6、8a，小分子化合物IMMLG5521 和IMM-H004。三是醫科院藥物和毒物研究所也進行了初步的治療性抗體大鼠模型研究，獲得了較好的結果。總體而言，CKLF 作為新的細胞因子，由于其在多種疾病下可發揮作用，未來在臨床上可能具有用于抗炎、抗自身免疫病或Ⅰ型超敏反應治療的前景。

在發現CKLF 蛋白后，馬大龍團隊希望能發現更多新的細胞因子。從發現新的細胞因子或新的人類功能基因，到最后找到具有開發價值的藥物之比約為10 ∶1。因此，必須發現足夠多的新細胞因子，才有可能從中挑出最具有開發前景的細胞因子。馬大龍團隊利用計算機分析從日本的數據庫里，找到35303 個人類蛋白編碼基因，通過一系列的篩選，找到了212 個候選細胞因子基因，然后全部進行基因克隆，122 個基因克隆成功并構建了表達載體，然后再驗證是否為分泌蛋白，其中36 個分泌蛋白得到了驗證，之后又進行大規模的免疫細胞功能篩選，最終發表文章的是發現10個新的細胞因子的研究。

馬大龍團隊篩選細胞因子的設定條件主要分為5個方面：一是無免疫功能相關報道的新基因；二是存在潛在的信號肽序列或被證實為分泌蛋白，利用現有大量的蛋白質組數據庫，以及在企業中發現的一些蛋白；三是一般不超過300 個蛋白氨基酸長度；四是主要在免疫系統或造血系統中表達；五是功能檢測量微小而活性強。如果發現的細胞因子要到微克級才起作用，就放棄使用，一定要找到那些在納克級甚至納克級以下的濃度就能表現出生物活性的細胞因子，才將其遴選出來。

談到篩選和鑒定新細胞因子的策略，以CD4+細胞模型為例，對原代細胞先進行體外增值、活化、分化、凋亡，挑出陽性細胞，再進行抗體制備、受體研究，應用體內研究、制備轉基因鼠、基因敲除鼠等技術，迄今為止，借助高通量篩選模型的生物學策略（其中CKLF1 是利用蛋白表達譜的策略），馬大龍團隊共發現11 個具有免疫功能特點的新細胞因子。

這11 個新細胞因子具體如下：1.CKLF1（受體為CCR4）的主要功能為趨化活性，促進炎癥和Ⅰ型超敏反應；潛在臨床應用CKLF1 抑制劑用于治療哮喘、過敏性鼻炎及自身免疫病；2.OCDC134（受體為ND）的主要功能是抑制ERK 和JNK 通路，促進CD8+細胞殺腫瘤效應，參與細胞凋亡、胚胎發育、自身免疫病、腫瘤細胞遷移，潛在臨床應用為重組蛋白用于腫瘤免疫治療；3.CTRP4（受體為ND）的主要功能是體外活化STAT3 和NFKB，體內抑制小鼠食物攝入和體重，抑制小鼠腸炎模型，潛在臨床應用是CTRP4 重組蛋白用于腸炎治療；4.VSTM1-V2（受體ND）可促進Th17細胞分化和活化，類風濕關節炎高表達，VSTM1-V2抑制劑用于治療自身免疫病；5.CSBF/C10orf99（受體SUSD2、GPR15）可誘導腸癌細胞G1 期阻滯和抑制細胞增殖；6.TMEM98（受體ND）可促進Th1 細胞分化，潛在臨床應用為重組TMEM98 蛋白用于腫瘤免疫治療；7.PSMP（MSMP）可趨化單核細胞和淋巴細胞（受體OCR2），參與結腸炎發病，潛在臨床應用為PSMP抗體用于結腸炎治療；8.FAM19A4（受體FPR1）可趨化巨噬細胞并增強其吞噬活性，促進AKT 活化；9.FAM3D（受體FPR1、FPR2）的主要功能是趨化中性粒細胞和單核細胞，參與腸道炎癥，參與腹主動脈瘤形成，潛在臨床應用為FAM3D 抑制劑治療腹主動脈瘤；10.FAM19A1（受體GPR1）的主要功能是抑制神經干細胞增殖，促進其分化為神經元，潛在臨床應用為重組蛋白治療神經退行性疾病；11.FAM19A5（受體SPR1）的主要功能是抑制血管平滑肌增生和移動，同時可抑制心臟血管內膜增生。

馬大龍教授重點介紹了其中幾個新的細胞因子，CTRP4（受體為ND）的主要功能是體外活化STAT3 和NFKB；體內抑制小鼠食物攝入和體重；抑制小鼠腸炎模型；潛在臨床應用是CTRP4 重組蛋白用于腸炎治療。

王露教授的課題組最早是在細胞水平上發現CTRP4 對STAT3 和NFKB 有刺激作用，還可以抑制炎癥因子的產生。重組CTRP4 蛋白對小鼠腸炎模型具有非常好的治療作用。此外，他們還發現CTRP4 可從脂肪細胞中產生。王露教授專門在Cell Mol Immunol雜志上寫了一篇綜述，將CTRP4 看作是脂肪細胞因子家族的一個成員，具有多樣化功能，參與了抗炎、脂肪代謝，與肥胖、抗癌作用也有關系。

邱曉彥課題組的黃晶副教授發現了一個新的細胞因子CCDC134,證明其可以促進CD8+T 細胞腫瘤免疫效應功能，從其細胞毒性具有的活性，再通過體內的實驗可以看到，直接用CCDC134 重組蛋白對B16 移植小鼠在體內就有腫瘤抑制作用，但用SCID（重癥聯合免疫缺陷）鼠進行同樣的實驗發現其抑制腫瘤的作用就消失了，證明CCDC134 確實是通過體內免疫系統發揮抗腫瘤作用，對腫瘤細胞并無直接的抑制作用。

王應教授課題組建立了趨化功能篩選平臺，對人類基因組中功能未知、具有潛在趨化因子結構域的編碼蛋白開展了系統性實驗篩選和驗證，并通過全套趨化因子受體表達質粒庫轉染細胞鑒定其受體，迄今利用這一技術路線已經發現了2 個新的人類趨化因子及其受體。其中結合CCR2 的一個新的趨化性細胞因子PSMP,本來是從前列腺癌細胞系PC3 分泌的蛋白質，過去不知道其功能。王應教授課題組證明，PSMP 可以結合CCR2 在炎癥、腫瘤各個方面發揮作用，還發現抗PSMP 抗體3D5 在體內具有很好的治療效果，可以治療DSS 誘導的小鼠腸炎，且具有明顯的抑制效果。此外，PSMP 分子還有個特點是人和鼠的蛋白序列完全一致，制備的鼠PSMP 單抗能直接抑制人和鼠的蛋白活性，所以用它來制備各種動物模型都較易成功。目前，王應團隊也在和企業合作開發抗PSMP 抗體的藥物，希望將來能夠在臨床上得到應用。

肥胖已成為全球性的健康問題，可以加重多種心血管疾病，如動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓等，但其中機制尚不明確。脂肪組織不僅是能量儲存器官,也是重要的內分泌器官,可通過自分泌與旁分泌方式分泌多種脂肪因子，參與或調控心血管疾病的發生與發展。

王應教授實驗室與北京大學醫學部孔煒教授實驗室通力合作，通過大規模篩選發現一個新的細胞因子FAM19A5，進一步通過生物信息學分析、放射性配受體結合實驗、鈣流和受體內化等一系列工作，篩選并證明了G 蛋白偶聯受體S1PR2 為FAM19A5 在血管平滑肌上的受體，與心血管疾病有非常密切的關系。血管損傷后新生內膜的形成是動脈粥樣硬化及血管支架術后再狹窄的重要病理過程。該研究通過建立脂肪組織特異性轉基因小鼠及血管損傷模型，發現脂肪組織來源的FAM19A5 可以激活血管平滑肌細胞上S1PR2 下游的G12/13-RhoA 信號通路，從而抑制血管平滑肌細胞的增殖/遷移及后續血管損傷后的新生內膜形成。研究組意外發現這種新的分泌蛋白FAM19A5 是一種新的脂肪因子，利用人體脂肪組織和肥胖動物模型證實其在肥胖時表達下降。

相關文章于2018 年2 月16 日發表在《循環》（Circulation）雜志。《循環》雜志還專門為該文配發編者按文章以及FAM19A5 因子的作用模式圖，認為脂肪因子FAM19A5 是一個肥胖相關的心血管疾病的保護因子。肥胖患者FAM19A5 因子的表達下降，容易引起血管內皮細胞的增生，促進了血管損傷后新生內膜形成的進一步增厚；而正常的表達時可以抑制血管內膜細胞的增生。該研究揭示了介導脂肪-血管對話的重要調節物質，為肥胖相關的心血管疾病防治提供了新的潛在治療靶點。FAM19A5 因子未來是否有臨床應用的價值還有待于進一步深入的研究。

馬大龍教授說，總的來看，近年來在細胞因子研究領域形成了兩大高潮：第一個高潮是重組細胞因子的藥物開發；第二個高潮是細胞因子抑制劑藥物的開發。以細胞因子及其受體為靶標的新藥開發領域已經取得巨大成功，成為近年來生物醫藥新技術產業的一個新的熱點，具有非常廣闊的應用前景。然而，從新細胞因子到新藥開發仍有相當遠的距離，他特別希望能與臨床、企業合作，一起攻堅克難，為我國原創生物醫藥產品的問世共同努力。

專家小傳

馬大龍，北京大學基礎醫學院免疫學系教授,博士生導師。現任北京大學人類疾病基因研究中心主任，中國免疫學會副理事長。在基因工程藥物、細胞因子、功能基因組學等領域的研究作出了突出貢獻，主持承擔過多項國家重大科技計劃課題、“863”計劃課題、國家自然科學基金課題、國家重大基礎研究發展規劃（973）子課題等，并完成了多種細胞因子的基因工程和蛋白質工程研究，參加指導了多個新型基因工程藥物的研究與開發，取得了一系列重要成果：已申請國際專利3項（2 項美國專利授權）、多項國家發明專利獲得授權，主持研制2 項基因工程二類新藥并獲新藥證書；1 項基因工程一類新藥獲準進入臨床試驗。發表論文及綜述130 余篇，參加著作教材編寫10 余部，2000 年主編了“863”生物技術叢書的“生物技術藥物”一書。