小劑量阿司匹林對宮腔粘連電切術子宮內膜及其血流變化的影響

陳中萍，黃鷹，李德梅

重慶市萬州區人民醫院婦產科，重慶 404100

宮腔粘連(intrauterine adhesion，IUA)又稱阿謝曼綜合征是由于宮腔操作、感染等因素導致子宮內膜基底層損傷并繼發性導致子宮內膜纖維化，引起宮腔的肌壁和宮頸管相互粘連。流產、機械性損傷、病原菌感染等是造成IUA的常見原因，會造成月經異常、不孕不育等[1-3]。宮腔鏡下粘連電切及分離手術是臨床上治療宮腔粘連的主要方式，但術后粘連再次形成是常見的并發癥。宮腔粘連復發的原因復雜，子宮內膜組織中多種細胞因子、蛋白酶分子表達異常會影響組織的修復，進而造成粘連再次發生[4-5]。宮腔粘連電切術后給予雌孕激素以建立人工周期是促進子宮內膜修復的常用方法，但是對宮腔再次粘連、尤其是重度宮腔粘連術后再次粘連的預防效果并不理想。阿司匹林對環氧合酶的活性具有抑制作用，能夠改善子宮內膜的血流狀態并促進組織修復。本研究采用小劑量阿司匹林聯合雌孕激素序貫療法治療宮腔粘連電切術后患者，并通過三維能量多普勒超聲(Three-dimensional power doppler ultrasound,3D-PDUS)觀察患者手術前后子宮內膜及其血流變化，間接反映其治療效果。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象2016年6月至2018年10月在我院接受宮腔粘連電切術治療的重度宮腔粘連患者48例進行前瞻性研究，所有患者經宮腔鏡檢查確診為重度宮腔粘連，將其按照隨機數字法隨機分為觀察組和對照組，每組24例。對照組：接受宮腔粘連分離術聯合術后雌孕激素干預，平均年齡(32.5±3.1)歲，平均BMI(23.1±3.0)kg/m2，平均病程(6.72±1.5)月；觀察組：接受宮腔粘連分離術聯合術后雌孕激素、小劑量阿司匹林干預，平均年齡(32.1±3.4)歲，平均BMI(23.3±3.4)kg/m2，平均病程(6.36±1.5)月。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究獲得患者知情同意并得到醫院倫理委員會批準。

所有患者均符合《婦產科學》中關于宮腔粘連的診斷標準[6]，按照宮腔鏡下評分采用March分類法均為重度宮腔粘連[7]；均有人工流產、刮宮、取環等宮腔操作史；臨床表現以月經過少為主。納入標準：①年齡30～40歲；②研究前3個月內未進行激素治療。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎功能不全者；②對本研究藥物有禁忌證者；合并內分泌疾病者，如甲狀腺疾病等；③存在其他可能引起異常陰道流血的病理情況，如宮內膜息肉、子宮黏膜下肌瘤、婦科腫瘤等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均在月經干凈后3～7d進行宮腔粘連電切術，兩組術后均常規使用抗生素3d。對照組：術后第2天戊酸雌二醇(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字：J20130009)，2mg/次，1次/天，早餐后服用，連續服用21d；第12天開始服用黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字：H20041902)，100mg/次，2次/d，連續服用10d。月經來潮第5天開始下一周治療，如停藥無月經來潮，則于停藥第7天開始下一周期治療，共治療3個月經周期。觀察組：在對照組治療方法的基礎上給予口服小劑量阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字：J20130078)，100mg/次，1次/天。治療3個月經周期。

1.2.2 觀察指標 ①兩組治療前后，于月經周期第8天開始監測卵泡發育，以超聲圖像顯示成熟卵泡消失作為排卵日，在排卵日當天使用GE Voluson E 8行彩色多普勒超聲檢查，圖像采集均由具有5年以上經陰道超聲檢查經驗的超聲醫師重復測量3次取其平均值。采用4D View VOCAL軟件，選擇手動模式，于矢狀面上每15°選取一個切面，共掃描12個切面，計算三維能量參數：血管指數(vascularization index，VI)、血流指數(flow index，FI)、血管血流指數(vascularization flow index，VFI)，同時檢測子宮內膜內膜厚度。所有圖像采集及數據處理由同一名經驗豐富的超聲醫師完成。②并記錄兩組月經恢復情況，并于治療3個月經周期后再次行宮腔鏡檢查宮腔形狀進行療效評定。療效評定標準：治愈：月經恢復正常，宮腔鏡下宮腔形態正常，內膜表面光滑，雙側宮角或輸卵管開口清晰可見；有效：月經量增多，但仍較既往減少，宮腔鏡下宮腔形態基本正常，仍可見部分粘連；無效：月經未恢復，宮腔鏡下宮腔形態與分離前無變化[8]。總有效率=痊愈率+有效率。

1.3 統計學方法采用SPSS13.0統計軟件包進行數據分析。計量資料采用±s表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療方法療效比較治療后觀察組總有效率為92.3%，顯著高于對照組的69.2%(P＜0.05)見表1。

2.2 兩組方法治療前后子宮內膜厚度、子宮動脈血流指標及子宮內膜血流參數比較治療前兩組子宮內膜厚度、子宮動脈血流指標[動脈搏動指數(pulsatility index,PI)及阻力指數(resistance index,RI)]、內膜內血流信號(VI、FI、VFI)比較差異均無統計學意義；治療后兩組子宮內膜厚度、PI、RI、VI、FI、VFI均較治療前顯著改善(P＜0.05)，觀察組與對照組比較改善更為明顯(P＜0.05)。見表2。

3 討論

宮腔粘連為婦科常見病、多發病，目前關于宮腔粘連的發病機制尚不完全清楚，但多項研究表明粘連組織的形成與子宮內膜基底部層受損、內膜再生修復困難有關，因此有效保護子宮內膜，修復子宮內膜損傷，改善子宮內膜環境，對預防宮腔粘連再復發有重要意[9-10]。

宮腔鏡是目前診斷及治療IUA的最佳及首選方法，可確定宮腔粘連的部位、范圍、程度及性質，在宮腔鏡下有針對性地分離或切除宮腔粘連，使患者術后恢復正常，改善生殖功能，但術后粘連再形成率亦較高[11-12]。術后雖然采用雌孕激素序貫療法可有效的促進受損宮腔內膜上皮細胞的生長，快速恢復宮腔內膜的完整性，建立正常月經周期，改善月經情況，有效的預防宮腔粘連的形成，但大劑量或長時間應用雌激素可導致惡心、頭暈、失眠、焦慮、脂代謝紊亂、泌尿生殖器病變等不良反應，甚至發生子宮內膜及乳腺病變[13-14]。目前阿司匹林改善子宮內膜發育的研究，國內外已有報道且效果肯定，其主要是通過使脂肪酸環氧化酶發生不可逆的乙酰化而失活，從而抑制前列環素(Epoprostenol,PG12)和血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)的合成，使TXA2/PG12平衡趨向于PG12占優勢，從而抑制血小板聚集，預防微血栓形成，改善卵巢局部血循環[15-16]。本研究對阿司匹林聯合雌孕激素序貫療法治療重度宮腔粘連電切術后患者的臨床療效進行研究，結果顯示其可顯著改善患者的月經情況，臨床有效率高達91.7%，顯著性高于單用雌孕激素序貫療法的70.8%。

表1 兩組治療方法療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of therapeutic effects between two groups[cases(%)]

表2 兩組子宮動脈以及子宮內膜的血流參數的比較(±s)Tab 2 Comparison of blood flow parameters of uterine artery and endometrium between two groups(±s)

表2 兩組子宮動脈以及子宮內膜的血流參數的比較(±s)Tab 2 Comparison of blood flow parameters of uterine artery and endometrium between two groups(±s)

注：*P＜0.05，與同組治療前比較，#P＜0.05，與對照組治療后比較

彩色多普勒超聲可以清晰的顯示宮腔的形態，準確測量子宮內膜厚度及子宮動脈血流指標(PI及RI)，且在進行子宮內膜腔三維取樣的同時采用能量多普勒還可對內膜內血流信號(VI、FI、VFI)進行三維重建，儀器自帶軟件可對其進行定量分析[17-18]。本研究采用彩色多普勒超聲對治療前后子宮內膜厚度及子宮動脈血流指標和內膜血流信號進行評價，結果顯示治療后阿司匹林聯合雌孕激素序貫療法子宮內膜厚度顯著高于單用雌孕激素序貫療法，PI及RI顯著性低于單用雌孕激素序貫療法，VI、FI、VFI均顯著高于單用雌孕激素序貫療法，這說明雌孕激素序貫療法聯合阿司匹林治療后的子宮內膜血流灌注更為理想，有利于粘連電切術后的組織修復。

綜上所述，雌孕激素序貫療法聯合阿司匹林可顯著改善子宮內膜厚度，增加子宮內膜血流，提高妊娠率，其機制可能與促進子宮內膜修復，改善子宮血流灌注量有關。