Galectin-3和急性腦梗死預(yù)后的相關(guān)性分析

張媚溪

腦梗死為臨床常見的腦缺血性損傷，是導(dǎo)致患者死亡及殘疾的主要原因。近年來我國腦梗死發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。既往認為全身炎癥在腦梗死發(fā)病中有重要作用[2]。半乳糖凝集素-3（galectin-3，gal-3）在炎癥、血管增生、免疫疾病發(fā)病過程中均有一定的調(diào)控作用，屬于N-乙酰氨基乳糖外源性凝集素，可分泌血清及細胞外基質(zhì)，與纖連蛋白、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原結(jié)合，參與T 細胞凋亡、增殖及巨噬細胞吞噬過程，同時有趨化作用，可激活肥大細胞，促進中性粒細胞外滲，介導(dǎo)巨噬細胞活化，在動脈粥樣硬化過程中有重要作用[3]。為探討gal-3 與急性腦梗死預(yù)后的關(guān)系，我院對收治的129 例患者的臨床資料進行了回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2014年2月～2018年1月我院收治的129 例急性腦梗死患者作為腦梗死組。納入標準：符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組通過的腦卒中標準[4]，且經(jīng)頭顱CT 及磁共振檢查確診；伴頸動脈供血區(qū)神經(jīng)功能缺失，且持續(xù)時間＞48h；頸動脈超聲檢查確定存在動脈粥樣硬化；入院后均完善實驗室檢查，有明確的gal-3 檢查結(jié)果，且臨床資料完整，均完成6 個月隨訪調(diào)查。排除標準：合并心肌梗死、先天性心臟病、心臟瓣膜病、心房纖顫、脂肪栓塞、心房黏液瘤、癌栓等疾病者；合并凝血機制異常及血栓形成者；合并出血性疾病及肝腎功能衰竭者；合并惡性腫瘤者；合并結(jié)核病、免疫系統(tǒng)疾病者；合并腔隙性腦梗死者；急慢性感染性疾病者；既往有手術(shù)或外傷史者。其中男87 例，女42 例；年齡42～79 歲，平均（65.2±4.7）歲；合并高血壓17 例，糖尿病30 例。選取同期我院體檢的40 例健康正常人作為對照組，均有明確gal-3測定結(jié)果，其中男29 例，女11 例；年齡41～78 歲，平均（64.7±3.5）歲。

1.2 方法 ①研究方法。回顧性分析所有患者臨床資料及隨訪資料，包括人口學(xué)資料、既往史、實驗室檢查結(jié)果、動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)（不穩(wěn)定斑塊、穩(wěn)定斑塊、無斑塊）、腦梗死體積（小體積梗死：≤4cm3；中體積梗死：4～10cm3；大體積梗死：≥10cm3）、治療及預(yù)后評分結(jié)果。②實驗室指標測定方法。所有對象入院清晨抽取空腹肘靜脈血，采用全自動生化分析儀測定空腹血糖（Glu）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平，并采用酶聯(lián)免疫法測定血gal-3 水平，試劑盒購自武漢博士德生物科技有限公司，嚴格按照試劑使用說明進行操作。③預(yù)后分組方法。采用改良Rankin 量表評定[5]腦梗死組患者治療6 個月預(yù)后，0 分：無癥狀；1 分：有輕微癥狀，但無功能障礙，可獨立完成日常生活及工作；2 分：輕度殘疾，無法完全完成病前活動，但無需照料；3 分：中度殘疾，可獨立行走，日常生活需部分幫助；4 分：中重度殘疾，無法獨立行走，日常生活需幫助；5 分：重度殘疾，臥床，大小便失禁，日常生活完全依賴；6 分：死亡。預(yù)后良好：0～2 分；預(yù)后不良：3～6 分。所有患者均按照預(yù)后評分分為預(yù)后良好組、預(yù)后不良組，比較兩組臨床各指標的差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料進行χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，多組比較進行秩和或方差分析，組內(nèi)行LSD-t 檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組實驗室指標比較 腦梗死組血清Glu、TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3水平均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組實驗室指標比較（±s）

表1 兩組實驗室指標比較（±s）

指標 腦梗死組（n=129）對照組（n=40） t P Glu（mmol/L） 6.45±0.52 5.41±0.45 11.390 ＜0.01 TC（mmol/L） 4.87±0.53 3.76±0.71 10.628 ＜0.01 LDL-C（mmol/L） 2.55±0.89 1.82±0.81 4.625 ＜0.01 TG（mmol/L） 1.87±0.81 1.85±0.79 0.137 0.948 hs-CRP（ng/L） 4.81±2.13 1.28±0.96 10.150 ＜0.01 Hcy（μmol/L） 15.14±5.43 14.36±6.83 0.744 0.502 gal-3（pg/ml） 5972.42±456.31 2972.15±320.27 38.696 ＜0.01

2.2 急性腦梗死患者不同斑塊性質(zhì)實驗室指標比較按斑塊性質(zhì)分組，本組不穩(wěn)定斑塊48 例，穩(wěn)定斑塊45 例，無斑塊36 例。不穩(wěn)定斑塊組TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3 高于穩(wěn)定斑塊組與無斑塊組，穩(wěn)定斑塊組TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3 高于無斑塊組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 不同腦梗死體積患者實驗室指標比較 按梗死體積分組，本組小體積梗死37 例，中體積梗死60例，大體積梗死32 例。大體積梗死組TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3 高于中體積與小體積梗死組，中體積梗死組TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3 高于小體積梗死組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 不同預(yù)后患者實驗室指標比較 按預(yù)后分組，本組預(yù)后不良37 例，預(yù)后良好92 例。預(yù)后不良組患者血清Glu、TC、LDL-C、hs-CRP、gal-3 均高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.5 腦梗死斑塊性質(zhì)、梗死體積、預(yù)后與gal-3 相關(guān)性分析 腦梗死斑塊性質(zhì)、梗死體積及預(yù)后均與gal-3 表達水平呈正相關(guān)（r=0.504、0.621、0.722，P＜0.01），不穩(wěn)定斑塊、大體積梗死、預(yù)后不良患者gal-3 表達水平較高。

表2 急性腦梗死患者不同斑塊性質(zhì)實驗室指標比較（±s）

表2 急性腦梗死患者不同斑塊性質(zhì)實驗室指標比較（±s）

指標 不穩(wěn)定斑塊組（n=48） 穩(wěn)定斑塊組（n=45） 無斑塊組（n=36） F P Glu（mmol/L） 6.23±1.12 6.57±0.96 6.64±0.87 0.821 0.414 TC（mmol/L） 5.71±0.55 4.15±0.47 3.51±0.53 6.334 ＜0.01 LDL-C（mmol/L） 3.54±0.76 2.83±0.81 1.71±0.72 11.273 ＜0.01 TG（mmol/L） 1.89±0.51 1.87±0.64 1.84±0.46 0.463 0.664 hs-CRP（ng/L） 5.07±2.32 3.76±2.13 2.22±1.24 8.921 ＜0.01 Hcy（μmol/L） 16.05±9.23 15.58±8.31 14.73±7.15 0.712 0.478 gal-3（pg/ml） 7635.02±754.56 5125.21±428.67 4023.83±400.31 34.541 ＜0.01

表3 不同腦梗死體積患者實驗室指標比較（±s）

表3 不同腦梗死體積患者實驗室指標比較（±s）

指標 小體積梗死組（n=37）中體積梗死組（n=60）大體積梗死組（n=32） F P Glu（mmol/L） 6.38±0.71 6.41±0.63 6.42±0.54 0.347 0.257 TC（mmol/L） 3.57±0.38 4.26±0.51 5.85±0.34 6.998 ＜0.01 LDL-C（mmol/L） 1.66±0.58 2.97±0.77 3.52±0.36 8.415 ＜0.01 TG（mmol/L） 1.93±0.74 1.96±0.78 1.97±0.54 0.984 0.265 hs-CRP（ng/L） 2.21±1.22 3.87±2.15 5.12±1.78 7.227 ＜0.01 Hcy（μmol/L） 21.79±9.84 22.47±8.43 24.06±7.26 1.475 0.654 gal-3（pg/ml） 4027.63±360.44 5380.43±400.26 7535.41±687.45 33.672 ＜0.01

表4 不同預(yù)后患者實驗室指標比較（±s）

表4 不同預(yù)后患者實驗室指標比較（±s）

指標 預(yù)后不良組（n=37）預(yù)后良好組（n=92） t P Glu（mmol/L） 6.03±0.81 5.23±0.93 4.616 ＜0.01 TC（mmol/L） 4.93±0.62 3.41±0.58 13.197 ＜0.01 LDL-C（mmol/L） 2.75±0.45 1.75±0.68 8.239 ＜0.01 TG（mmol/L） 1.89±0.91 1.82±0.83 0.421 0.674 hs-CRP（ng/L） 4.97±1.97 1.31±0.84 14.837 ＜0.01 Hcy（μmol/L） 15.92±6.33 15.14±7.23 0.573 0.567 gal-3（pg/ml） 6898.53±850.57 3578.41±500.78 27.494 ＜0.01

3 討論

動脈粥樣硬化是腦梗死的關(guān)鍵病理機制。動脈粥樣硬化被認為是慢性炎癥過程，其通過巨噬細胞吞噬黏附血管內(nèi)脂蛋白顆粒、修飾性低密度脂蛋白等參與腦血管進展，促進炎癥因子增殖及細胞外基質(zhì)沉積[6]。gal-3 是一類26KD αβ-半乳糖蛋白，不僅參與細胞增殖、滲出、吞噬、趨化及激活等過程，同時在冠心病、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病發(fā)生及進展中有重要作用。gal 家族是一類古老凝集素家族，目前已發(fā)現(xiàn)14 個哺乳動物凝集素，其中g(shù)al-3 是唯一一個脊柱動物半乳糖凝集素，有N-端結(jié)構(gòu)域與C-端結(jié)構(gòu)域[7]，其中N-端結(jié)構(gòu)域包含豐富的酪氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸等氨基酸序列，系基質(zhì)金屬蛋白酶的重要底物，可促進低聚物形成；C-端結(jié)構(gòu)域則為糖識別結(jié)構(gòu)域，可調(diào)節(jié)糖類結(jié)合位點，激活gal-3，參與抗細胞凋亡過程，同時可識別碳水化合物。gal-3 主要位于細胞質(zhì)，少部分表達于線粒體、細胞核，細胞增殖期gal-3 主要表達于細胞核內(nèi)，而靜止期其則主要分布于細胞質(zhì)內(nèi)。

目前已發(fā)現(xiàn)gal-3 表達于成纖維細胞、子宮上皮細胞、胃腸道上皮細胞、骨細胞及部分感覺神經(jīng)元、組織器官內(nèi)皮細胞內(nèi)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，在嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞、單核細胞及巨噬細胞內(nèi)均可檢出gal-3 表達[9]。有研究指出，gal-3 的合成及表達與單核細胞及巨噬細胞分化密切相關(guān)[10]。也有研究表明，gal-3 是細胞到細胞外基質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及作用的媒介，其在多器官形成、炎癥反應(yīng)、血管增生中有重要價值[11]。近年來發(fā)現(xiàn)，gal-3 為強大的促炎癥因子信號，廣泛表達于炎癥細胞內(nèi)，在炎癥刺激下，gal-3 表達上調(diào)，可促進腫瘤壞死因子、白細胞介素-6 等促炎癥因子表達上調(diào)，同時促進相關(guān)趨化因子釋放，加重機體炎癥反應(yīng)[12]。同時gal-3 為氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因子，其可強化人體血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞對脂質(zhì)的攝取能力，同時可與低密度脂蛋白結(jié)合，抑制血管平滑肌細胞與基質(zhì)糖蛋白黏附，促進血管內(nèi)皮細胞增殖及轉(zhuǎn)移，加快動脈粥樣硬化形成。本研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者其血清gal-3 表達明顯高于正常健康人，且急性腦梗死患者LDL-C、TC 表達明顯上調(diào)，提示gal-3 可引起急性腦梗死患者血脂指標表達異常，加重血管內(nèi)皮細胞損害，促進病情進展。

此外，gal-3 可趨化血管壁單核細胞，促進巨噬細胞聚集，加快泡沫細胞形成，促進斑塊沉積[13]。同時可通過交聯(lián)蛋白引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重腦組織缺氧損傷[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊患者gal-3 明顯高于穩(wěn)定斑塊組與無斑塊組，穩(wěn)定斑塊組血清gal-3 水平又高于無斑塊組，提示gal-3 參與腦梗死斑塊形成過程。人體腦組織缺血損傷時，神經(jīng)元細胞破壞，gal-3 釋放增多，其可透過血-腦屏障進入血液循環(huán)，且腦組織損傷越嚴重，gal-3 表達越多[15]。一般情況下，gal-3 分布于脂質(zhì)核心區(qū)域、鈣化區(qū)域及新生血管形成區(qū)域，主要表達于斑塊巨噬細胞與泡沫細胞內(nèi)，因此其表達水平越高，提示斑塊程度越嚴重。另外，腦梗死體積越大，gal-3 表達水平越高，表明gal-3 表達水平的變化與腦梗死病情嚴重程度密切相關(guān)。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，gal-3 表達上調(diào)是提示急性腦梗死患者預(yù)后不良的主要標志，且其與hs-CRP、LDL-C、TC 等表達均有較高的一致性，一般機體炎癥損傷程度高，腦梗死體積較大，且斑塊越嚴重的腦梗死患者，其gal-3 表達水平越高，預(yù)后越差。

綜上所述，gal-3 可反映急性腦梗死機體炎癥狀態(tài)，與動脈粥樣硬化進展密切關(guān)聯(lián)，且與腦梗死體積、斑塊穩(wěn)定程度呈正相關(guān)，可將gal-3 表達上調(diào)作為預(yù)測急性腦梗死患者預(yù)后不良的有效標志。