阜外醫院醫師和藥師協作規范化抗凝管理的回顧性分析

鄭英麗，丁征，于歡，王瑩，潘文斐，陳星偉

對于置換機械瓣、腦卒中高風險心房顫動患者和血栓栓塞性疾病患者，規范的抗凝治療不但可提高依從性，而且可降低出血并發癥。自1968 年美國開始開展抗凝門診（anticoagulation clinic，AC）工作之后，英國、法國、加拿大、澳大利亞、韓國、泰國、日本等國家以及中國香港和中國臺灣相繼開展抗凝門診，抗凝門診的目的是給使用抗凝藥物的患者提供專業的、持續的抗凝治療管理，在權衡栓塞和出血風險的基礎上制訂優化的個體化方案。抗凝門診由專業經驗豐富的心內科醫師、抗凝藥師和護士團隊提供優質的醫療服務，藥師也不同程度地參與了華法林的抗凝管理。國內一些大型醫學中心也探索和開展了不同形式的抗凝門診。一些具有協議處方權的藥師開設了獨立的抗凝門診[1-2]。

中國醫學科學院阜外醫院在急重癥中心和藥劑科共同倡導和準備下，于2014 年11 月開設抗凝門診。每周一至周五下午，在門診固定診室，醫師和藥師共同接診需要抗凝治療的患者。醫師側重問診、處方藥物及開具化驗單；藥師側重患者的用藥指導、關注藥物之間的相互作用及藥物不良反應等。同時，藥師也對住院抗凝患者進行管理。本研究對在阜外醫院接受醫師和藥師協作規范化抗凝管理的患者進行回顧性分析，希望能為改善抗凝治療現狀和提高抗凝質量提供參考。

1 資料與方法

研究人群：分析整理2014 年11 月25 日至2019 年3 月31 日中國醫學科學院阜外醫院醫師和藥師協作規范化抗凝管理患者的相關信息。患者情況來源于醫院信息系統（HIS）和工作數據庫，包括人口統計學信息、臨床信息和治療藥物監測。分析的患者包括：接受人工心臟瓣膜置換術患者、腦卒中高危的心房顫動患者和血栓栓塞性疾病患者。分析的藥物包括維生素K 拮抗劑華法林和新型抗凝藥物（new oral anticoagulants，NOACs）。對于使用華法林的患者，計算國際標準化比值（international normalized ratio，INR）在目標范圍內時間的百分比（time in therapy range，TTR）。采用國際血栓與止血學會心房顫動和靜脈血栓栓塞的非外科手術患者出血的定義，其中大出血定義為：致命性出血，和（或）有癥狀的重要器官或部位的出血，如顱內、椎管內、眼內、腹膜后、關節腔、心包或肌筋膜氏綜合征，和（或）出血導致血紅蛋白下降≥20 g/L，和（或）需要輸注≥2 個單位全血或紅細胞；臨床相關非大出血（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）的定義為除了大出血定義中內容、符合以下任何一條：（1）需要專業醫療人員的醫學干預；（2）導致住院或需要提高護理水平；（3）需要醫療人員進行面對面的評估；其他類型的出血歸類為小出血。對于所有類型的出血事件，單個患者僅計數1 次，但患者可能歸屬于多個類型的事件。

抗凝門診：抗凝門診不屬于任何科室和病區，對所有有抗凝需求的患者開放，就診流程見圖1。門診抽血室也開展了INR 即時檢測（point-of-care test，POCT）等項目。

抗凝教育：臨床藥師在病區為患者進行抗凝藥物的宣教，提供詳細專業的用藥教育，耐心解答患者服藥問題，為進行全面、規范、個體化的長期管理提供基礎。每個病區藥師平均每月進行約50 例次的華法林用藥教育，針對不同手術的患者進行個性化的指導，大大提高了患者滿意度。

統計學分析：連續變量以均數±標準差表示；分類資料以%描述。

圖1 抗凝門診就診流程

2 結果

自2014 年11 月至2019 年3 月，管理患者3 072 例，接診患者9 260 例次。不同病種患者就診情況（表1）。

阜外醫院抗凝門診不同病種的抗凝藥物使用情況見表2。人工心臟瓣膜置換術后患者只能使用華法林抗凝；有抗凝指征并接受抗凝治療的心房顫動患者中，68.16%（698/1 024）應用了華法林；而在接受抗凝治療的血栓栓塞性疾病患者中，22.05%（84/381）的患者應用了利伐沙班。隨著NOACs 循證醫學證據的不斷充實，指南推薦腦卒中風險高危的心房顫動患者首選NOACs，達比加群酯和利伐沙班應用的比例逐年增加（圖2）。

以2014 年11 月至2019 年3 月間心房顫動服用華法林的患者為例，隨訪次數≥6 次者為171 例，采用Rosendaal 方法計算INR 在目標范圍內時間的百分比為（73.21±0.17）%。期間發生小出血的發生率為4.08%（117/2 869），CRNMB 發生率為0.49%（14/2 869），大出血發生率為0.24%（7/2 869）；0.10%（3/2 869）患者發生腦梗塞。

新型口服抗凝藥使用與醫保控費的平衡。達比加群酯和利伐沙班分別以非瓣膜性心房顫動的適應證進入北京市醫保報銷范圍后，報銷限定條件為華法林控制不良或出血高風險的患者，出現醫保報銷金額及門診用藥金額持續增長過快的情況，臨床藥師擬定了“華法林控制不良或出血高風險的患者”標準，在征求臨床專家意見的基礎上，經醫院藥事管理與藥物治療委員會審核批準，通過并執行了《新型口服抗凝藥物專項點評標準》（表3）。

表1 不同病種患者的就診情況比較

表2 不同抗凝適應證的藥物選擇情況[例（%）]

圖2 2014 年至2018 年間心房顫動患者選擇不同抗凝藥物的人數變化情況

表3 新型口服抗凝藥物專項點評標準

經過近1 年時間的點評和反饋，達比加群酯和利伐沙班的月均藥品醫保用量分別降低了32.0%和2.5%，有效地控制了醫保費用的增長。

3 討論

3.1 阜外醫院抗凝管理的成果和優勢

抗凝管理的對象是需要接受抗凝治療的患者，包括治療前和治療后的住院和門診患者，臨床藥師直接面對患者，重點關注藥物使用和監護的過程，在“以患者為中心”的基礎上進行藥學服務。

雖然華法林有很多局限性，劑量調整和監測都比較繁瑣，但通過專科門診對患者隨訪和教育并進行系統化管理能夠明顯增強患者的依從性和用藥的安全性。NOACs 的最大優勢在于無需常規監測凝血指標，但仍需要隨訪[3-4]。藥師在治療前需對患者進行用藥教育，一旦錯服、漏服或多服都可能使患者暴露于血栓或出血的風險之中；確保患者正確服藥和良好的依從性是非常重要的任務。《非瓣膜病心房顫動患者應用新型口服抗凝藥物中國專家建議》推薦所有服用NOACs 的患者至少應每3 個月進行一次專門的隨訪，由有經驗的醫師或在專業門診進行[5]。

與普通門診相比，阜外醫院抗凝門診由醫師和藥師共同出診，患者用藥的依從性、有效性和安全性大大提高，心房顫動服用華法林患者平均TTR ＞70%，達到了指南對于華法林控制良好的要求（TTR＞65%～70%）[6]。以往的研究證實了醫師和藥師合作的抗凝門診模式可以降低抗凝并發癥的發生率；顯著降低醫療費用和患者去急診室的次數[7]；臨床藥師耐心的用藥教育、個性化用藥建議和專業的用藥指導，可減輕醫師的負擔，提高患者的依從性，減少不良反應的發生[8]。阜外醫院的全程化抗凝管理的結果也證實了上述部分結論；在后續的工作中，我們會繼續對患者進行管理和隨訪，期待給患者更多幫助的同時，為醫院藥學的可持續發展探索新的模式，并且可以為醫院運營管理提供更多的有力支持。

本研究中非瓣膜性心房顫動的患者使用的抗凝藥物由單一的華法林逐漸發展為多樣化，醫師和患者更偏好使用NOACs，但NOACs 較高的費用也是患者考慮的重要因素；靜脈血栓栓塞性疾病使用的主要抗凝藥物是利伐沙班，其1 天1 次的用藥方案比達比加群酯1 天2 次更為便捷。研究的結果表明當前臨床實踐與歐美和我國的臨床指南基本契合，即一般情況下，非瓣膜性心房顫動和靜脈血栓栓塞性疾病首選NOACs[6，9]，但這些推薦在真實世界的實踐受到較多因素影響。

對于住院患者的抗凝教育工作，由醫師或護士不定期宣教的形式轉變為專門由藥師系統管理的形式，藥師每日固定時間為病區所有需要接受抗凝治療的患者及家屬進行用藥教育，患者的理解度、滿意度和依從度更高，進一步降低長期抗凝治療并發癥的風險。

3.2 新形勢下藥師在醫保控費方面的作用

接受抗凝管理的患者在選擇口服抗凝藥物時，除了適應證、藥物使用的方便性（是否需要頻繁監測、每日需服藥幾次）和安全性（是否有相應的拮抗劑）外，醫師和患者同樣會考慮藥品的價格和醫保屬性。達比加群和利伐沙班被納入醫保目錄后，選擇或換用上述兩種藥物的患者激增，甚至很多華法林控制良好的患者也希望換成這種無需監測INR 值的藥物，但后果是醫保費用持續性增加，因為心房顫動患者通常需要長期甚至終生服用抗凝藥物。為解決這一困境，藥師在醫保控費方面起到樞紐作用，需要尋找遵循指南推薦（心房顫動和靜脈血栓栓塞性疾病首選NOACs）與醫保僅限定高危患者之間的平衡，制訂標準并進行點評反饋，發展為醫院藥事管理的重要一環。本研究中，經過臨床藥師與醫保部門的合作，在平衡NOACs 的合理使用和醫保控費方面效果顯著。

3.3 藥師參與的門診—發揮作用與規避風險

藥師具有藥理學、藥代動力學等專業知識，更擅長處理藥物相互作用與藥物不良反應，與醫師密切合作，能夠使患者更快獲得穩定的藥物劑量并能及時監測和處理不良事件；藥師能為患者提供直接而詳細的用藥指導，提高患者對藥物的理解程度和用藥的依從性；通過藥師的定期隨訪監測，確保穩定抗栓療效并降低栓塞和出血并發癥的發生率；此外，藥師還擅長利用精準醫療的手段，通過藥學基因組學和血藥濃度監測的結果協助個體化治療。但藥師沒有處方權，應在合理合法的范圍內最大限度地發揮自己的作用。

在美國，獲得藥學博士或碩士學位，并有臨床工作經驗或專業證書或同等經歷的藥師可以出抗凝門診；為了更好地管理患者的某些特定的藥物治療，包括華盛頓、加利福尼亞在內的29 個州允許藥師與醫師達成一個書面合作協議，由醫師把處方權委托給藥師，委托書必須得到醫師、所在醫院和州的藥學委員會批準。

目前，中國的法律法規沒有授予藥師處方權。在此情況下，為了避免不必要的糾紛，在沒有得到醫院授予處方權（或有限的處方權）情況下，建議藥師不要處方藥物。

3.4 抗凝門診藥事服務價值體現的探索

阜外醫院抗凝門診就診的患者只需要按出診醫師的職稱支付相應的醫事服務費，藥師沒有單獨或額外收取費用。雖然在2018 年11 月國家衛生健康委和國家中醫藥管理局聯合印發的《關于加快藥學服務高質量發展的意見》中明確提出“鼓勵各地在深化醫療服務價格改革中有效體現藥事服務價值，合理設置藥學人員服務收費項目，采取多種方式補償藥學服務必需成本”的要求，但目前尚無可操作的執行規范。據調查，除廣東省衛生行政管理部門允許藥師門診收費外，其他省市的衛生行政部門尚未允許出抗凝門診的藥師單獨收取費用。“免費的服務是不能長久的”，基于目前這種現狀，在部分藥學協會和學會牽頭下，已通過政協委員和人大代表提交了《中國藥學服務標準與收費專家共識》的提案，盼望藥事服務早日實現合理收費，以促進高質量藥學服務獲得可持續發展。