抗凝門診非瓣膜性心房顫動患者口服抗凝藥物出血發生情況分析

丁征，王瑩，彭昆，陳星偉，于歡，楊敏，鄭英麗

非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者應用華法林或新型口服抗凝藥物（NOACs）可明顯減少腦卒中和全身性栓塞事件，從而改善預后。出血是抗凝藥物最常見的不良反應，服用抗凝藥物期間一旦出血，需要評估是大出血還是小出血、是否需要停用抗凝藥物、是否需要抗凝逆轉劑、何時重新開始抗凝治療等問題?？鼓幬飸玫恼鎸嵤澜鐢祿軌蚰軌驗閰^域性的患者治療策略提供指導。

本研究基于中國醫學科學院阜外醫院抗凝門診所接診的患者信息，分析真實世界NVAF 患者使用華法林和NOACs 抗凝治療的安全性。

1 資料與方法

研究對象：收集2014 年11 月至2019 年1 月中國醫學科學院阜外醫院抗凝門診因NVAF 正在應用或擬應用口服抗凝藥（OAC，包括華法林、達比加群酯、利伐沙班）的患者。初次服用OAC 的患者接受藥師的用藥教育，幫助患者提高對藥物的理解，改善服藥和就診的依從性。

研究方法：通過HIS 系統和工作記錄收集整理患者的隨訪信息，包括人口統計學信息（年齡、性別）和臨床信息（診斷、實驗室檢查、使用的抗凝藥物、合并用藥、出血和栓塞事件）。

出血事件定義和評估：本研究采用國際血栓與止血學會心房顫動和靜脈血栓栓塞的非外科手術患者出血的定義[1-2]。其中，大出血定義為：致死性出血和（或）有癥狀的重要器官或部位出血，如顱內、椎管內、眼內、腹膜后、關節腔、心包、或肌筋膜氏綜合征，和（或）出血導致血紅蛋白下降≥20 g/L，和（或）需要輸注≥2 個單位全血或紅細胞。臨床相關非大出血（CRNMB）定義為除了大出血定義中的內容、符合以下任何一條：（1）需要專業醫療人員的醫學干預；（2）導致住院或需要提高診療水平；（3）需要醫療人員進行面對面的評估。其他類型的出血歸類為小出血。

統計學方法：采用SPSS 20.0 軟件分析抗凝門診接診的NVAF 患者隨訪數據。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，計數資料以頻次或例數（百分比）表示。組間比較采用t檢驗或方差分析以及χ2及或Fisher 精確檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

抗凝門診中應用不同OAC 的NVAF 患者的基本情況（表1）：一共納入711 例NVAF 患者，其中682 例應用OAC，應用華法林、達比加群酯、利伐沙班的患者分別有551 例、83 例和48 例，22 例患者符合抗凝適應證但未應用OAC 抗凝，7 例患者因其他原因需暫停用OAC。應用上述三種OAC 的患者的其他情況見表1。

表1 抗凝門診中應用不同口服抗凝藥的非瓣膜性心房顫動患者的基本情況[例（%）]

抗凝門診中應用不同OAC 的NVAF 患者中不良事件發生情況（表2）：682 例患者共發生174 例次（25.5%）出血事件，其中16 例（2.3%）患者發生CRNMB，10 例（1.5%）患者發生大出血。小出血148例次，占就診次數的4.8%。接受華法林、達比加群酯、利伐沙班治療的患者中出血發生率差異無統計學意義（P=0.679）。

華法林抗凝患者中國際標準化比值（INR）在不同范圍內的百分比和危急值分析：在服用華法林的患者中，INR ＜2.0 的次數占56.0%（1 608/2 869），INR 處 于2.0～3.0 的次數占45.3%（1 301/2 869），INR ＞3.0 的次數占6.0%（171/2 869）。華法林抗凝治療期間INR ＞4.5（危急值）的患者有27 例（0.94%），具體影響因素分析結果見表3。

表2 抗凝門診中應用不同口服抗凝藥的非瓣膜性心房顫動患者中不良事件發生情況

表3 華法林抗凝治療期間國際標準化比值＞4.5 的影響因素分析

華法林抗凝期間的出血事件分析（表4）：華法林治療期間患者的出血事件多為小出血和CRNMB，但絕大多數小出血事件發生時的平均INR 未高于目標范圍的上限，經問診和檢查發現，大多數出血事件與患者出血部位的相關疾病有關；而CRNMB 和大出血事件可能與患者自身疾病和INR 控制情況均相關。

表4 華法林抗凝期間的出血事件分析和降低出血風險的措施

3 討論

本研究中服用華法林者中大出血和CRNMB 發生率分別為1.3%和2.5%，小出血事件占就診次數的21.2%，說明真實世界中華法林導致的小出血事件非常普遍。隨機臨床研究顯示，心房顫動患者使用維生素K 拮抗劑或肝素抗凝治療時每年大出血事件發生率為0～7%[2]；而華法林（Marevan，芬蘭）標簽提示，每年約有8%服用華法林的患者出現出血，其中1%為嚴重出血；NOACs 在NVAF 患者中應用的隨機對照研究顯示，華法林抗凝治療每年的CRNMB 發生率為2.5%[3-4]。這些研究結果的異質性與研究人群存在差異納入初始服用還是“有經驗”的OAC 人群及隨訪時間、大出血定義不同等因素相關。

本研究服用達比加群酯者中，18.1%發生了出血事件（小出血、CRNMB 和大出血發生率分別為15.7%、1.2%、1.2%），消化道不適發生率為9.6%。在觀察達比加群酯在心房顫動患者中預防腦卒中和體循環栓塞的Ⅲ期臨床RE-LY 研究[3]中，約16.6%的患者發生了不同程度的出血。Yap 等[5]報道了一項真實世界的回顧性分析，共納入2010 年至2013 年期間在馬來西亞國立衛生研究院接受達比加群治療的心房顫動患者510 例，平均隨訪時間為315（1～1 096）天，共16 例（3.1%）患者發生出血事件，其中大出血2 例（0.4%）；最常見的不良反應為消化不良，共20 例（3.9%）患者發生；無患者發生缺血性腦卒中，1 例（0.2%）患者發生出血性腦卒中。本研究中出血和消化不良的發生率高于該亞洲人群的研究結果，可能是樣本量不足導致的統計學偏差。

比較利伐沙班與華法林在NVAF 患者中預防卒中和全身性栓塞的Ⅲ期臨床ROCKET-AF 研究[4]中，利伐沙班治療者中大出血和CRNMB 的發生率為14.91%[4]，而本研究中利伐沙班治療者中大出血和CRNMB 的發生率為6.3%，遠低于控制良好的隨機對照研究和真實世界研究的發生率[6]。這可能是由于隨訪不足所致，NOACs 無需常規監測凝血功能也為不良事件的追蹤和記錄帶來一定的困難。

本研究中用華法林者中小出血事件發生率高于用達比加群酯者，大出血事件略高，用利伐沙班者的小出血和大出血事件則更高。這主要在于真實世界研究所需樣本量較大，數據異質性強，混雜和干擾因素多，例如本研究中應用華法林者分別是應用達比加群酯、利伐沙班者的6.6 倍和11.5 倍，數據較少而不能準確獲取NOACs 不良事件發生率；另外，門診難以獲得患者全面的就診信息，患者隨訪時間長短不一致，部分患者并未選擇在抗凝門診長期隨訪，導致出血和栓塞事件的信息收集不完整；此外，不同研究對出血的定義和出血事件的界定有一定差異，例如，不同醫務人員對血腫面積和嚴重程度的判斷也會造成事件分類的差異。

本研究分析了服用華法林的患者INR 在不同范圍內的次數占比，INR 在目標范圍（2.0～3.0）的次數占所有測得INR 的45.3%，INR ＜2.0 占56.0%。NOACs 在NVAF 患者中應用的所有III 期臨床研究對于接受華法林治療的患者所采用的目標INR 為2.0～3.0，但亞洲人抗凝強度稍低，覆蓋日本人群的J-ROCKET研究采用較低的INR目標范圍（1.6～2.6）[7]。一項涉及中國人心臟機械瓣膜置換術后低強度抗凝治療的臨床研究提示，INR 維持在1.8～2.0 時，中國患者血栓并發癥未增加而出血并發癥發生率及病死率明顯降低[8]；本研究抗凝門診的INR 目標范圍也規定為1.8～2.5 之間，因此INR ＜2.0 占比更高。心房顫動管理臨床指南建議，患者INR 處于治療范圍內的時間百分比（TTR）至少≥65%才能使療效和安全性最大化[9]，但臨床實踐中很難達到這一目標[10]。雖然TTR 是華法林抗凝控制的重要指標，但由于抗凝門診隨訪不穩定，難以獲得準確的TTR，因此未進行TTR 的分析。GARFIELD-AF 研究（n=9 934）結果顯示，只有41.1%的患者TTR ≥65%，所有INR 中只有51.4%處于治療范圍（2.0～3.0），三分之一的INR 低于治療范圍[11]。本研究結果與之基本一致。

對于接受華法林抗凝治療的患者，INR ＞3.0時出血風險增加，尤其是當INR ＞3.5 時有顱內出血的風險[12]。對于INR ＞4.5 的患者，《華法林抗凝治療的中國專家共識》建議停用華法林并使用維生素K11.0～2.5 mg[13]。臨床上除了評估和解除危急值可能造成的出血風險，還需要分析事件的原因，為后續的治療消除隱患。本研究門診環境中影響INR 危急值的比較明確的因素包括華法林快代謝型（可能攜帶CYP2C9*2 或*3 基因型）、合并用藥（如胺碘酮、苯溴馬隆、非諾貝特、喹諾酮類抗菌藥物、唑類抗真菌藥物等）、合并疾病（癌癥、腹瀉等）以及患者自行加量等，這些影響因素的識別對于未來進行有預見性的抗凝管理至關重要。

本研究中服用華法林期間發生小出血事件的患者，平均INR 通常在治療范圍內（2.0～3.0），提示很多情況下出血事件是由于患者自身的相關疾病引起，而華法林的抗凝作用可能僅為相關部位出血事件的誘發因素。例如，經常牙齦自發性出血的患者可能通常合并牙齦炎或牙周炎，此時應及時口腔科診療，去除出血的誘發因素，避免因合并抗凝藥導致出血過多；腦出血嚴重危及生命，高血壓且血壓控制不穩定的患者如果同時合并腦血管病，出血風險大大增加[14]。

在臨床實踐中，對于服用抗凝藥物期間發生出血事件的患者，應首先確定是否為抗凝過度引起，如果為抗凝過度，應分析抗凝過度的原因（食物-藥物相互作用、服用錯誤、疾病變化等），并再次進行患者宣教；如果非抗凝過度（INR 在治療范圍內）引起的出血，應重點關注出血部位是否合并相關疾病而誘發出血，并囑患者于相關專科就診治療。