出院前血漿D-二聚體水平對急性肺血栓栓塞癥患者復發(fā)靜脈血栓栓塞風險的預測價值

王勇，張洪亮，羅勤，趙智慧，趙青，柳志紅，熊長明，倪新海

肺血栓栓塞癥（PE）是來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓脫落堵塞肺動脈或其分支，引起肺循環(huán)和呼吸功能障礙的一種臨床和病理生理綜合癥。血流動力學不穩(wěn)定的急性PE 患者其病死率高達58%。血流動力學穩(wěn)定的PE 患者其病死率也在5%左右[1-2]。血漿D-二聚體（D-dimer）是一種交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產生的可溶性降解產物。急性血栓栓塞時，由于繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進血栓溶解，血液中的D-dimer 水平會明顯升高[3]。血漿D-dimer 診斷PE的敏感度達92%～100%，特異度為40%～43%。急性PE 時，血漿D-dimer 濃度可以增加.敏感性高（92%～100%），但特異度不強；手術、外傷和急性心肌梗死時，血漿D-dimer 濃度也可增高[4]。因此，D-dimer 陰性預測價值大，主要用于排除診斷 。

隨著近年來對D-dimer 的研究，血漿D-dimer水平的檢測已經(jīng)廣泛應用于臨床上對于急性PE 的排除診斷[3]。急性PE 經(jīng)過長期的抗凝治療后，一般情況下血漿D-dimer 水平都會由最初的升高慢慢恢復至正常水平，但部分患者其水平會持續(xù)升高[5]。然而，目前尚少有針對急性PE 患者進行初始有效抗凝治療后，血漿D-dimer 水平變化趨勢的研究。近期有一些研究發(fā)現(xiàn)在急性PE 患者當中，如在停止抗凝治療后發(fā)現(xiàn)血漿D-dimer 水平異常升高的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）復發(fā)事件的風險明顯升高。上述研究并未對出院前[接受華法林治療兩周左右國際標準化比值（INR）控制在2.0～3.0]血漿D-dimer 水平恢復至正常的價值進行評估。本研究的目的即在于前瞻性的評價出院前檢測血漿D-dimer 水平在急性PE 患者當中對于VTE 復發(fā)風險的預測價值。

1 資料與方法

研究對象：入選2005 年6 月至2010 年10 月期間就診于我院的急性PE 患者204 例，平均年齡19～85（60±14）歲，女性119 例（58%）。入選標準：通過多排螺旋肺動脈增強CT 確診為急性PE 患者。排除標準：（1）曾確診為急性PE 或者下肢深靜脈血栓栓塞（DVT）者；（2）預期壽命小于6 個月者。入選的所有患者均簽署了知情同意書。

血漿D-dimer 的檢測方法及分組：入選患者均在出院前取肘正中靜脈采集血樣，采用STALIATEST D-DI 試劑盒檢測血漿D-dimer 水平。自動血漿D-dimer 水平檢測設備為STA Compact Diagnostica Stago assay instrument（Diagnostica Stago，Italy）。血漿D-dimer 水平的正常界值采用年齡校正的臨界值（年齡＞50 歲×10 μg/L）。根據(jù)患者出院前血漿D-dimer 水平[華法林治療2 周左右，INR 控制在2.0～3.0]，分為出院前血漿D-dimer 水平恢復正常組（恢復正常組，n=138）和出院前血漿D-dimer水平持續(xù)升高組（持續(xù)升高組，n=66）。

PE 的診斷：PE 的確診是根據(jù)其臨床表現(xiàn)及輔助檢查，最終通過多排螺旋肺血管增強CT 檢查探測到至少一支肺血管的充盈缺損。診斷標準嚴格按照標準診斷操作流程進行[6]。繼發(fā)性PE 定義為：癌癥活動期，制動（臥床＞3 天或者長途旅行＞8 小時），近期創(chuàng)傷，外科手術，妊娠以及口服避孕藥或者激素替代治療。其他的患者歸類為原發(fā)性PE[7]。

PE 的治療：對于確診為急性PE 或者中、高度可能性的可疑PE 患者立即應用普通肝素（UFH）或者低分子肝素（LMWH）進行抗凝治療。存在以下幾種情況者進行溶栓治療[重組人組織纖維蛋白溶酶原激活物（rt-PA）50/100 mg 2 小時內靜脈輸注]：（1）高危PE 患者表現(xiàn)為心原性休克和（或）持續(xù)性低血壓無溶栓禁忌癥；（2）部分中危的PE，出血風險較小的患者。兩組患者的后續(xù)抗凝治療均為口服華法林治療，將INR 控制在2.0～3.0 之間[8]。根據(jù)目前已知的復發(fā)風險因素評估后，繼發(fā)性PE 患者至少接受3 個月的口服華法林治療應用，原發(fā)性PE 至少6個月[9]。所有在口服華法林抗凝治療期間發(fā)生出血事件的患者均暫時停止服藥。

研究終點定義：本研究的首要研究終點是復發(fā)VTE 事件。次要研究終點為死亡（包括全因死亡和PE 相關性死亡）。主要出血事件定義為：顯性出血伴有：（1）血紅蛋白下降≥2 g/dl；（2）需要輸注≥2 U的濃縮紅細胞或全血；（3）重要部位的出血，如顱內、脊髓腔內、眼內、心包、關節(jié)腔、肌肉內出血導致筋膜室綜合征、腹膜后；（4）導致死亡。

隨防研究：（1）隨訪時間出院后3 個月、6 個月、12 個月以及其后每年一次的門診或入院復查。（2）隨訪內容包括；患者是否發(fā)生復發(fā)VTE 事件。（3）隨診方法：復發(fā)VTE 事件的診斷性評估主要包括PE相關癥狀及體征的收集，12 導聯(lián)心電圖、動脈血氣分析、胸部X 線檢查、肺血管增強CT（新發(fā)的充盈缺損）以及或者核素肺通氣-灌注顯像（示新發(fā)的肺血流灌注/通氣不匹配可以確診為復發(fā)PE）。（4）復發(fā)DVT 事件的確診標準：超聲加壓檢測顯示下肢深靜脈新發(fā)不可壓縮的靜脈截段，或者發(fā)現(xiàn)原有的血栓栓子直徑增大4 mm 及以上[10]。（5）復發(fā)VTE事件的確認：兩組患者在后續(xù)隨訪中的復發(fā)VTE 事件的確診均由4 名阜外醫(yī)院的心臟內科專家根據(jù)標準診斷流程進行評判，且對于患者出院前檢測的血漿D-dimer 水平保持盲態(tài)。在隨訪間期，我們教育患者如發(fā)現(xiàn)任何與復發(fā)VTE 事件相關的癥狀及體征應立即聯(lián)系研究小組人員。

統(tǒng)計學分析：統(tǒng)計分析軟件為Statistical Package for Social Science（SPSS）13.0 for Windows（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）。連續(xù)變量表示為，分類變量用百分率表示。連續(xù)變量的統(tǒng)計比較檢驗用Student’st檢驗。分類變量的統(tǒng)計比較采用卡方檢驗。單因素或多因素統(tǒng)計分析均應用Cox 回歸模型（HR，95%CI）。多因素分析采用逐步前向回歸模型，基于單因素分析結果變量P＜0.05 或者更小者進入模型。生存曲線根據(jù)Kaplan-Meier 法繪制。P值為雙側且＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者的臨床資料比較（表1）：204 例患者出院前血漿D-dimer 水平持續(xù)升高66 例（32.4%），VTE 復發(fā)率較高22 例（10.9%）。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的一般臨床資料及隨訪結果比較[例（%）]

隨訪結果（表1）：平均隨訪時間（31±19）個月，201 例（98.5%）患者完成隨訪，研究中失訪率3 例（1.5%）。（1）201 例患者中22 例（10.9%）發(fā)生復發(fā)VTE 事件，均以復發(fā)性PE 入院，其中18 例經(jīng)證實為原發(fā)性PE，2 例并發(fā)慢性疾病（1 例為惡性腫瘤患者，1 例為慢性心力衰竭合并慢性肺結核患者）；2 例存在短暫可逆性因素（長期臥床和近期外傷）。持續(xù)升高組較恢復正常組的復發(fā)VTE 事件的發(fā)生率高（21.5% vs 5.8%，P=0.001，圖1）。（2）201 例患者口服華法林的平均治療期限為（18±16）個月，兩組患者比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.290）。（3）隨訪期間共死亡患者14 例（6.8%）。兩組患者與PE 相關性死亡的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.070）。持續(xù)升高組6 例（9.1%）患者發(fā)生主要出血事件。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier 生存曲線

Cox 回歸模型多因素分析結果：調整口服華法林抗凝時間后，結果顯示出院前血漿D-dimer 水平持續(xù)升高與復發(fā)VTE 事件風險增高密切相關（HR=3.91，95% CI：1.45～10.54，P=0.007，表2）。在隨訪期間，持續(xù)升高組的患者中全程口服華法林抗凝治療的比未全程口服華法林抗凝治療的發(fā)生復發(fā)VTE 事件的風險明顯降低（HR=0.23，95% CI：0.12～0.79，P=0.005）。

表2 201 例患者基線特征與復發(fā)VTE 事件關聯(lián)性的Cox 回歸模型分析

出院前血漿D-dimer 水平持續(xù)升高對于預測復發(fā)VTE 事件的預測分析結果：出院前血漿D-dimer水平持續(xù)升高對于復發(fā)VTE 事件的陰性預測值為94.2%（95%CI：90.3%～98.1%）。

3 討論

由于急性PE 時血漿D-dimer 水平升高，檢測血漿D-dimer 水平已經(jīng)作為一項PE 的排除診斷工具納入到指南中的標準診斷流程中[11-13]。有研究顯示血漿D-dimer 水平升高也可能提示血液系統(tǒng)的高凝狀態(tài)。在一項隨機對照研究中，共納入發(fā)病至少6 個月的DVT 患者474 例，以及年齡、性別相匹配的對照組474 例，發(fā)現(xiàn)血漿D-dimer 水平升高可增加血栓風險2.2 倍[14]。而且，在一項前瞻性隊列研究當中，血漿D-dimer 水平還是急性PE 患者停止長期口服抗凝治療后復發(fā)VTE 事件的危險因素[15]。Palareti 等[16]的研究顯示，在原發(fā)性PE 患者停止口服抗凝治療1 個月后重復檢測血漿D-dimer 水平正常（≤500 ng/ml）對于復發(fā)VTE 事件具有較高的陰性預測價值。同樣，Eichinger 等[17]報道稱，在停止口服抗凝治療后的3 周檢測血漿D-dimer 水平≤250 ng/ml 初發(fā)原發(fā)性PE 患者發(fā)生復發(fā)VTE 事件的風險較低。與血漿D-dimer 水平較高的患者相比，血漿D-dimer 水平≤250 ng/mL 的患者2 年后復發(fā)VTE 事件的發(fā)生率明顯較低（11.5% vs 3.7%）。以上研究提示血漿D-dimer 水平可能是一種有效的生物標記物，與PE 患者復發(fā)VTE 的事件有關。同時，血漿D-dimer 水平可用來指導口服抗凝劑的治療，血漿D-dimer 水平升高的患者可能會從更長時間的口服抗凝劑治療當中獲益。

本研究的結果顯示，出院前血漿D-dimer 水平持續(xù)升高在急性PE 患者中比較常見（32.4%），略高于其他研究（15%）[5]。出現(xiàn)這種差異可能是本研究與之在檢測血漿D-dimer 水平的時間節(jié)點不同，要早于其他研究的時間節(jié)點即出院前進行檢測。在本研究中，出院前檢測血漿D-dimer 水平持續(xù)升高的患者發(fā)生復發(fā)VTE 事件的風險明顯增高。提示在急性PE 患者的管理當中，出院前檢測血漿D-dimer水平是必要的。

本研究204 例患者的VTE 復發(fā)率較高（10.9%），低于Prandoni 等[18]的研究結果（23%）。造成這種差異的原因可能是由于不同的研究設計所針對的研究人群不同，Prandoni 等入選的是停用口服抗凝劑的患者。本研究結果顯示，兩組患者復發(fā)VTE 事件的發(fā)生率分別是21.5%和5.8%。血漿D-dimer 水平在整個研究人群中對于復發(fā)VTE 事件的陰性預測值高達94.2%（95%CI：90.3%～98.1%）。與其他研究的結論基本一致，證明血漿D-dimer 水平可以用來識別VTE 復發(fā)較低的急性PE 患者[19]。引起血漿D-dimer水平持續(xù)升高與增高的血栓復發(fā)風險之間關聯(lián)性的原因，目前尚不清楚。有研究顯示血漿D-dimer 水平升高可能反應血液系統(tǒng)的高凝狀態(tài)，所以這些患者可能存在的潛在血液高凝狀態(tài)。

本研究結果顯示，出院前血漿D-dimer 水平持續(xù)升高的患者當中，在隨訪期間全程口服華法林抗凝治療的患者比未全程口服華法林抗凝治療的患者發(fā)生復發(fā)VTE 事件的風險明顯降低（HR=0.23，95%CI：0.12～0.79；P=0.005）。本研究為了最大程度地降低出血的風險，將INR 嚴格控制在2.0～3.0 之間。在恢復正常組中VTE 復發(fā)風險較低的患者，這種治療是安全而且有效的。但是持續(xù)升高組的復發(fā)VTE事件明顯增多。提示這類患者接受更強劑量、更長時間的口服抗凝劑可能更大獲益。

本研究存在的局限性：（1）本研究為單中心的前瞻性研究；（2）研究樣的本量相對較小，有待進一步深入；（3）在患者進入本研究之前，并未對它們的口服華法林抗凝治療期進行標準化，可能會在患者停用口服抗凝藥物之后對復發(fā)VTE 事件的發(fā)生率產生一定影響。但是根據(jù)指南要求，所有的患者均接受了至少3 個月的口服華法林抗凝治療，而且對那些原發(fā)性PE 的患者，均進行了至少6 個月的口服華法林抗凝治療；（4）鑒于將曾有PE、DVT 發(fā)病史以及預期壽命小于6 個月的患者被列入排除標準，所以本研究的結果并不適用于這些患者。

出院前（口服華法林治療兩周左右，INR 控制在2.0～3.0）檢測血漿D-dimer 水平與急性PE 患者的復發(fā)VTE 事件的風險明顯相關，且具有較高的陰性預測價值，但尚需要進一步設計嚴密的前瞻性研究去驗證評估。