腸道微生物與人體健康

周谷成 肖義軍

（福建師范大學生命科學學院 福建福州 350108）

人類剛出生時腸道是無菌的，出生后其腸道即被來自母體和環境中的細菌定植，腸道微生態系統便開始建立，其中主要為細菌，還包括真菌、寄生蟲、病毒和古菌等。腸道微生物是寄居于人腸道內微生物的統稱，其數量超過人體細胞數量的10倍，所含的基因信息量是人體的100倍以上，腸道微生物菌群可以看做是“被忽略的人類器官”［1］。目前已有大量的研究顯示，腸道微生物與人體健康密切相關，不但影響肥胖、高血壓、腫瘤等疾病的發生發展，也與人體免疫功能、大腦、抗衰老甚至精神類疾病等相關聯。本文重點介紹腸道微生物與肥胖、高血壓及腫瘤的關系。

1 腸道微生物的分類

依據對宿主的利弊關系，腸道微生物可分為三大類［2］：①共生菌，也稱為益生菌，是腸道的優勢菌群，能對機體產生有益作用，主要有雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌等，為專性厭氧菌；②中性菌，也稱條件致病菌，例如腸桿菌、腸球菌等，多為兼性厭氧菌；③病原菌，例如艱難梭菌、假單胞菌、變形桿菌等。

腸道微生物在長期進化過程中，通過個體適應和自然選擇，不同種類的菌群之間，菌群與宿主之間，以及菌群、宿主與環境之間，形成了一個既互相依存又相互制約的動態平衡的微生態系統。機體在正常情況下，其腸道微生物菌群結構相對穩定，對宿主表現為不致病。

2 腸道微生物與人體健康

越來越多的研究顯示，腸道微生物與機體健康之間存在密切關系，其中目前研究較為明確的是腸道微生物與肥胖、高血壓及腫瘤的關系。

2.1 腸道微生物與肥胖 肥胖是由于能量吸收超過能量消耗，過剩的能量轉化為脂肪所致。近年來的很多研究表明，腸道微生物與肥胖的發生密切相關［3］。一方面，腸道微生物可通過影響機體能量吸收與代謝引起肥胖。腸道微生物能將人體不能消化的物質分解為可被人體利用的成分，例如腸道中的纖維素消化菌與半纖維素消化菌能分解人體腸道不能消化的植物多糖（如纖維素、半纖維素），為宿主提供能量；某些腸道菌能干擾對能量消耗起重要作用的基因表達，上調肝臟中與脂肪合成相關基因的表達，促進脂肪的合成和儲存；高熱量飲食會使一些條件致病菌產生內毒素，進入血液，產生“低度慢性炎癥”，減弱機體的代謝效率，導致肥胖。另一方面，肥胖也影響腸道菌群的組成，從而通過影響消化效率進一步導致肥胖。有研究發現多形擬桿菌 （功能是增加脂肪分解和脂肪酸氧化，從而減緩飲食誘導的肥胖）的數量在肥胖者腸道內明顯降低。因此腸道微生物和肥胖之間常形成“惡性循環”。耶魯大學Shulman 教授在對腸道微生物產物的研究中發現，醋酸鹽（acetate）是導致肥胖的關鍵所在［4］。他以小鼠為模型，還原了腸道菌群失衡引起的嚙齒動物肥胖的全過程： 進入腸道的食物被腸道微生物發酵后產生的醋酸鹽被腸道吸收，隨血液循環穿過血腦屏障，進入大腦，進而激活副交感神經系統；被醋酸鹽激活的副交感神經會促使胃分泌饑餓激素（ghrelin）及胰腺分泌胰島素（insulin），使機體產生饑餓感和加快細胞儲能（圖1）。不同人之間腸道菌群在種類和數量上都存在差異，這解釋了為什么“一樣的飲食不一樣的體重”。腸道微生物的研究可以為肥胖和相關代謝病的預防和治療提供新的策略。

圖1 腸道微生物與肥胖關系圖

2.2 腸道微生物與高血壓 腸道微生物作為人體內部生態系統的一部分，可影響人體血壓。一方面，腸道微生物與高血壓的發生相關。大量研究表明腸道菌群穩態失調與高血壓有直接或間接的相關性，穩態失調導致腸道微生物豐富度的降低、微生物數量及代謝產物的變化，進而影響膽固醇的代謝與吸收，而膽固醇水平直接影響動脈粥樣硬化的發生發展。高膽固醇水平和動脈粥樣硬化都是引發高血壓的危險因素［5］。身體脂肪含量與血壓呈正相關，因此腸道微生物導致的肥胖也是高血壓的重要原因之一。另一方面，調節腸道微生物菌群可以起到降血壓的作用。腎素－血管緊張素系統（RAS）是機體調節血壓的主要方式，緊張素轉化酶（ACE）是該途徑的關鍵酶，其催化生成的血管緊張素Ⅱ可使血管舒張因子激肽失活。一些腸道有益菌群可分泌某些蛋白質，競爭性抑制ACE 活性，阻滯血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ的通路，從而起到降血壓的作用。有研究發現，給小鼠喂以高鹽食物引發高血壓，當給其服用含有鼠乳酸桿菌的益生菌時，血壓下降。類似實驗在12名人類受試者中也得到了證實［6］。腸道微生物的主要代謝產物——短鏈脂肪酸，也可以通過引起血管舒張而降低血壓［7］。腸道微生物與高血壓的關系研究，將會為高血壓的治療提供一種新途徑。

圖2 腸道微生物與高血壓的關系圖

2.3 腸道微生物與腫瘤 腸道微生物可以影響腫瘤的發生發展。腸道有益菌群發酵產生的丁酸能誘導多種腫瘤細胞凋亡，有組蛋白去乙酰化酶抑制劑的效果，且能上調細胞周期阻滯蛋白P21的表達，從而抑制腫瘤細胞增殖，達到抗腫瘤效果［2］。腸道微生物的種類、數量可以直接影響腫瘤的發生發展。菌群失調引起的腸道內有益共生菌群減少和有害菌群上升，是引起癌變的一個危險因素［8］。當腫瘤發生時，往往也會下調有益菌群的代謝產物，從而減弱有益菌群對腫瘤細胞的殺傷作用。腸道微生物還可通過影響炎癥反應、固有免疫應答及腸上皮細胞的基因組穩定性，進而調控宿主癌基因的表達，影響腫瘤的發生發展［2］。目前，腸道微生物與腫瘤免疫治療效果的關系研究已成為熱點，二者的相關性也得到越來越多的證實。2015年已有研究發現，腸道微生物在一定程度上決定了以檢驗點抑制（CTLA-4、PD-L1）為代表的腫瘤免疫治療的效果。腸道中多形擬桿菌和脆弱類桿菌的存在與CTLA-4抗體療法的抗癌效果相關，脆弱類桿菌的植入有助于增強CTLA-4抗體的應答； 腸道中雙歧桿菌屬的存在，有利于PD-L1抑制劑的抗腫瘤效果［9］。2018年Science在同一期雜志中連發3篇文章報道腸道微生物對PD-1抑制劑治療效果的影響。法國Guido Kroemer 教授與Laurence Zitvogel 教授的研究團隊報道了腸道內Akkermansia muciniphila細菌與肺癌和腎癌患者的PD-1抑制劑治療效果呈正相關［10］；芝 加 哥 大 學Thomas F.Gajewski 教 授 的 研究團隊發現長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產氣柯林斯菌（Collinsellaaerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium） 等能增強黑色素瘤患者對PD-1抑制劑治療的應答［11］；美國MD Anderson癌癥中心的R.R.Jenq 教授和J.A.Wargo教授研究發現，對PD-1抑制劑免疫療法“有反應”的患者比“無反應”患者腸道中Ruminococcaceae 家族的細菌更加豐富，功能性分析進一步發現前者體內的合成代謝通路更為豐富，系統免疫力與抗腫瘤免疫力也更強［12］。有研究者認為腸道微生物組的研究有望給腫瘤精準療法帶來更多有價值的指導。

圖3 腸道微生物與腫瘤的關系圖

近年來，腸道微生物的研究從根本上改變了人們對腸道微生物及其與人體健康關系的認識。大量的研究顯示腸道微生物對人體各種生理活動均有影響。例如，2017年Nature報道了洛克菲勒大學的研究發現，人體腸道細菌會產生一種叫N-酰基酰胺的小分子物質，為一類重要的人體信號傳導分子，它可以與5種不同的人類G 蛋白偶聯受體（GPCR）相互作用，參與生理活動的各個方面，包括人體免疫、行為和代謝［13］。隨著研究的深入，腸道微生物與人體健康的關系必將會得到進一步闡明。

因此，維持腸道微生物的穩定與平衡對維護人體健康非常重要，生活中應慎用抗生素、避免過于疲勞和暴飲暴食等，以免引起腸道微生物菌群的紊亂，同時可通過雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群的補充及提高膳食纖維的攝入，建立以有益菌為主的良好的腸道微生物生態系統，維持機體健康。