玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子對滲出性老年性黃斑變性患者視力恢復的影響*

段平 ，趙曉麗

（1.武漢艾格眼科醫院眼科，湖北 武漢 420102；2.湖北省隨州市曾都醫院，湖北 隨州 441399）

老年性黃斑變性（AMD）包括萎縮性和滲出性，多發于60歲以上人群，發病率和致盲率均較高［1］。滲出性老年性黃斑變性（wAMD）以黃斑區出現脈絡膜新生血管為主要病理特征，并導致黃斑區出血、滲出及視網膜色素上皮脫落等并發癥。目前，臨床一線治療方法是使用抗血管內皮生長因子（VEGF）類藥物抑制血管生長，效果良好，安全性高［2］。本研究中探討了玻璃體腔內注射康柏西普和雷珠單抗2種抗VEGF藥物對wAMD患者視力恢復的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經眼底血管造影檢查確診，并符合wAMD診斷標準［3］；既往無抗VEGF治療史；單眼發病；患者簽署知情同意書。

排除標準：嚴重心、肝、腎疾病，惡性腫瘤；其他原發性眼部疾病；對本研究中擬用藥物存在禁忌；近期行眼部手術。

病例選擇與分組：選取武漢艾格眼科醫院2016年1月至12月收治的wAMD患者488例（眼），根據不同治療方案分為研究組［康柏西普玻璃體腔內注射，242例（眼）］和對照組［雷珠單抗玻璃體腔內注射，246例（眼）］。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均采用3次注射+按需重復治療的方案［4］，術前后3 d均以左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次／日；按內眼手術標準常規消毒鋪巾，沖洗患眼結膜囊。研究組患者行表面麻醉后距角膜緣4 mm處睫狀體平坦部垂直進針，向玻璃體腔內注射康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012，規格為10 mg ／mL，每支 0.2 mL）0.05 mL。對照組患者注射雷珠單抗注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，進口藥品注冊證號 S20140003，規格為 10 mg／mL，每支 0.2 mL）0.05 mL，注射完成后以棉棒輕壓針口，無菌包扎術眼。

1.3 觀察指標

使用HD 5000 OCT型光學相干斷層掃描儀（德國蔡司公司）測定黃斑中心凹視網膜厚度（CRT）水平，使用國際標準視力表測定最佳矯正視力（BCVA）水平，使用TX-20型非接觸型眼壓計（上海斯歐醫療器械有限公司）測定眼壓（IOP）水平；采集患者空腹靜脈血，用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定C反應蛋白（CPR）和VEGF水平，使用放射免疫法測定丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、晚期蛋白氧化產物（AOPPs）水平。

比較兩組患者注射次數、平均醫療費用、不良反應發生率及治療后1年時的療效（BCVA，IOP，CRT）差異，記錄患者治療前、治療3個月后的血清相關生化指標（CRP，VEGF）及氧化應激指標（MDA，SOD，AOPPs）水平。

1.4 統計學處理

采用SPSS19.0統計學軟件分析。計量資料用表示，行t檢驗；計數資料用百分比（%）表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

組別 注射次數 治療費用（元）研究組（n＝242）對照組（n＝246）t值P值7.89±1.95 8.46±1.29 3.814 0.000 7 912.17±894.94 10 444.23±1 379.49 24.093 0.000

表3 兩組患者BCVA，CRT，IOP比較（±s）

表3 兩組患者BCVA，CRT，IOP比較（±s）

組別BCVA IOP（mmHg）CRT（μm）研究組（n＝242）對照組（n＝246）t值P值57.28±7.46 55.96±6.31 2.112 0.035 12.64±1.63 13.24±2.46 3.171 0.002 240.24±50.44 256.66±59.43 3.288 0.001

表4 兩組患者血清相關生化指標和氧化應激指標水平比較（±s）

表4 兩組患者血清相關生化指標和氧化應激指標水平比較（±s）

注：與對照組同期比較，aP ＜0.05。

組別 時間CRP（mg／L）VEGF（ng／L）MDA（μmol／L）SOD（U ／L）AOPPs（μmol／L研究組（n＝242）治療前治療3個月后t值P值對照組（n＝246）治療前治療3個月后t值P值149.84±23.32 72.67±19.93a 39.159 0.000 148.29±22.23 81.40±19.68 35.337 0.000 9.43±1.27 6.69±1.43a 22.287 0.741 9.62±1.20 7.17±1.42 20.669 0.961 9.61±1.59 4.78±1.18a 37.948 0.000 9.70±1.50 5.32±1.31 34.495 0.000 639.19±133.66 312.87±135.80a 26.641 0.000 632.18±136.31 378.22±159.53 18.923 0.000）6.66±1.74 3.58±1.05a 23.576 0.000 6.62±1.69 4.14±1.29 16.304 0.000

表5 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］

3 討論

雷珠單抗是治療wAMD的首選藥物［5］。雷珠單抗治療wAMD的起效機制主要在于抑制脈絡膜新生血管主要形成因素VEGF的水平，但近年來部分學者對影響wAMD患者療效的分析因素結果表明，除VEGF外，包括其他細胞因子、補體因子、炎性免疫活化等也在wAMD發生、發展中起一定作用［6］，導致雷珠單抗的療效有個體化差異。

OCT檢查既是wAMD的重要鑒別診斷方法，也可觀察治療后患者CRT等指標水平來評估用藥效果［7］，而治療后1年時BCVA即最終視力恢復值是療效的主要參考指標。本研究結果顯示，康柏西普的療效優于雷珠單抗，與張海霞等［8］的研究結論一致。康柏西普由VEGF受體 1，2和免疫球蛋白片段融合而成，與VEGF-A和VEGF-B及胎盤生長因子（PIGF）均能結合且親和性良好［9］，故較僅能對VEGF-A起作用的雷珠單抗更有優勢，且無應答現象的概率更低。通過與VEGF競爭性結合，來抑制其過度表達和對VEGF的進一步激活［10］，以阻礙患者脈絡膜新生血管的形成，并有效改善血管的滲漏狀況。本研究中研究組治療后VEGF水平更低，也支持上述結論。CRP能介導炎性反應，在發生感染和創傷時，激活補體系統和機體其他保護機制，間接參與wAMD病情進展，雷柏西普在治療過程中能更有效地控制CRP水平，以協同改善臨床療效。另外，康柏西普能通過促進眼部的血流動力，提高血管的微循環［11］，考慮與增強自身對滲出物質的吸收、降低炎性反應等也有關。

氧化應激在機體衰老過程中發揮重要作用，因而與許多年齡相關性疾病關系密切。氧化應激反應也參與了AMD的發病［12］。視網膜是一個具有大量活性氧簇的特殊組織，黃斑部視網膜也表現出高耗氧性。國外相關研究表明，VEGF表達失調與氧化程度增高有關［13］。wAMD患者群體以老年人為主，多數患者體內抗氧化機能生理性下降，而在疾病狀態下則進一步加重視力損傷和VEGF表達失調，康柏西普能更好地控制VEGF水平和炎性反應，減輕氧化反應，故有利于提高臨床療效。本研究結果顯示，研究組各氧化應激產物水平均低于對照組，支持這一結論，提示在wAMD治療中抗氧化藥物或可發揮一定作用［14］。

本研究結果顯示，康柏西普與雷珠單抗對比，平均注射次數和治療費用均較低，同時2種藥品不良反應發生率相近。推測與康柏西普半衰期長、效果更穩定持久有關［15］。雷珠單抗作為進口藥物，較高的治療費用一定程度上限制其臨床推廣，盡管2017年此藥被納入國家醫療保險范圍中，但仍不能滿足部分經濟水平較低wAMD患者的需求。康柏西普臨床治療可達到類似甚至優于雷珠單抗的效果，性價比和推廣可能性遠超雷珠單抗，能使我國wAMD患者獲益更多。抗VEGF藥物種類多樣，本研究中僅納入雷珠單抗作為對照組，雖能對臨床用藥指導產生一定積極意義，但仍需更多的大樣本前瞻研究來提升結論的可靠性和科學性。相關學者也可從阿柏西普入手，進一步比較各抗VEGF藥物的有效性和安全性。

綜上所述，康柏西普較雷珠單抗調節VEGF指標水平和降低機體氧化應激反應效果更佳，在治療費用更少的情況下患者治療后1年時最終視力恢復更顯著。