注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的不良反應及配伍禁忌分析

湯迎爽，康阿龍，張?zhí)K蘅，查 晶，王曉妮，石豐豪

（中國人民解放軍空軍第九八六醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710054）

注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸是目前臨床治療膽汁淤積的首選藥，主要用于肝硬化前和肝硬化所致肝內膽汁淤積，以及妊娠期肝內膽汁淤積，膽汁淤積型肝炎、急性黃疸型肝炎的治療［1-3］。國內目前批準上市的產(chǎn)品只有 2個，原研藥思美泰（Transmetil，意大利雅培公司Hospira S.P.A.）和喜美欣（浙江海正藥業(yè)有限公司）。藥品說明書描述“即使長期大量應用亦未見與本品相關的不良反應，改變用藥習慣或增加用藥劑量同樣未見不良反應的報告”，且無配伍禁忌的說明。但隨著臨床應用病例的增加，陸續(xù)有注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸導致不良反應（ADR）的個案報道和大量聯(lián)合用藥中的配伍禁忌報道。本研究中對國內近年來關于注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸所致ADR的報道及聯(lián)合用藥的配伍禁忌進行分析，為臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

以關鍵詞“注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸”檢索全國圖書館聯(lián)盟全文數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)（CNKI）的中國醫(yī)院知識總庫（CHKD）內2006年至2016年的資料，共收集相關文獻84篇，其中ADR 9篇，聯(lián)合用藥配伍禁忌28篇。詳見表1。以11例ADR作為分析依據(jù)，自行建立數(shù)據(jù)庫，設定序號、年齡、性別、過敏史、用法用量及配伍輸液，ADR累及器官、臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間、治療和預后等，并進行分類統(tǒng)計、分析。以涉及的16種藥品作為分析依據(jù)，參照《新編藥物學》的藥品分類，分析聯(lián)合用藥中配伍禁忌發(fā)生的配伍反應及原因。

表1 注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸使用情況統(tǒng)計

2 結果

2.1 ADR分析

患者性別與年齡：11例ADR病例中，男5例，女6例；年齡最大的60歲（女性），最小的28歲（男性）。詳見表2。

表2 11例丁二磺酸腺苷蛋氨酸致ADR患者的年齡、性別分布

發(fā)生時間：11例ADR中，1例出現(xiàn)時間不確定；另10例中最快為用藥后3 min，最慢為連續(xù)用藥6 d后，用藥30min內出現(xiàn)ADR的有7例（占63.63%）。詳見表3。

表3 丁二磺酸腺苷蛋氨酸致ADRs的發(fā)生時間分布（n＝11）

ADR類型及臨床表現(xiàn)：11例ADR病例中，有靜脈炎6例，嘔吐2例，過敏反應、呼吸困難、精神異常各1例。靜脈炎主要臨床表現(xiàn)有局部疼痛、紅腫、沿注射部位及前臂紅色條索狀靜脈變硬。1）典型病例1。女，29歲，靜脈炎，因“孕33周，血糖偏高”入院。無藥物過敏史。入院診斷為妊娠期肝損傷。入院后保肝治療，給予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g+0.9%氯化鈉注射液500 mL（先用原包裝所附溶劑混合溶解）靜脈滴注（滴速為40滴／分），約10 min的出現(xiàn)注射部位沿靜脈走向刺痛，體格檢查示沿注射部位左手及前臂紅色條索狀靜脈改變，長約15 cm，觸之稍硬，有壓痛，疑為丁二磺酸腺苷蛋氨酸引起的靜脈炎。遂停藥，注射肢體經(jīng)熱敷后逐漸好轉［4］。2）典型病例 2。男，54 歲，速發(fā)型過敏反應，因反復乏力、腹脹2年余入院治療，否認既往藥物過敏史。入院診斷為乙型肝炎后肝硬化，腹腔積液。用5%葡萄糖注射液250 mL+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g靜脈滴注，約5 min后丁二磺酸腺苷蛋氨酸輸入，出現(xiàn)胸悶、憋氣、呼吸困難。考慮為丁二磺酸腺苷蛋氨酸引起的過敏反應，立即停藥，換用輸液器，給予0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，鼻管吸氧，腎上腺素1 mg皮下注射，2 min后上述癥狀緩解。未再使用該藥，其他治療繼續(xù)，未再發(fā)生類似反應［5］。

用法用量及配伍輸液種類：11例ADR均為靜脈滴注，用量為0.5～1.0 g。配伍輸液包括5%葡萄糖注射液8例，0.9%氯化鈉注射液2例，10%葡萄糖1例；溶劑體積范圍為100～500 mL；滴速范圍為25～60滴。其中有2例超說明書劑量要求使用，是引起ADR的直接因素［6-7］；2例未使用專用溶劑溶解，導致ADR發(fā)生。專用溶劑中含有鹽酸賴氨酸、氫氧化鈉和注射用水，為堿性溶液，可中和丁二磺酸腺苷蛋氨酸的強酸性，調節(jié)滴注液pH接近人體生理pH，減少對血管的刺激［8］。

ADR的治療及預后：11例ADR的治療及預后良好，未見死亡病例報道。輕微的不良反應，停藥后即可自愈，必要時可進行對癥治療。出現(xiàn)局部疼痛、紅腫等情況時需停藥，并進行熱敷處理，若出現(xiàn)胸悶、憋氣、呼吸困難等嚴重ADR時，應立即停藥，更換輸液器，鼻管吸氧，用腎上腺素1 mL皮下注射，2 min后癥狀緩解。

2.2 配伍禁忌分析

2.2.1 抗微生物類藥物

周倩等［9］報道，給予患者阿洛西林 2.0 g溶入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注后，更換丁二磺酸腺苷蛋氨酸2.0 g溶入0.9%氯化鈉注射液100 mL時，輸液管中出現(xiàn)白色混濁，輕搖有少許白色沉淀物。后經(jīng)試驗證明，2種藥物存在配伍禁忌。胡藝敏［10］報道，給予0.9%氯化鈉注射液100mL+美洛西林舒巴坦鈉2.5g靜脈滴注，0.9%氯化鈉注射液20 mL+腺苷蛋氨酸500 mg靜脈注射。當推注腺苷蛋氨酸時，2種藥物一經(jīng)接觸即出現(xiàn)乳白色的液體。驗證試驗表明，二者存在配伍禁忌。張彬娥等［11］報道，連續(xù)靜脈滴注丁二磺酸腺苷蛋氨酸與哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時，輸液管中出現(xiàn)乳白色混濁。

惠菊芬［12］報道，抽取溶解在5%葡萄糖注射液中的頭孢匹胺鈉液體10 mL，再抽取溶解在5%葡萄糖注射液中的丁二磺酸腺苷蛋氨酸液10 mL，即刻反應為白色物。陳嘹等［13］報道，第 1組液體 0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用頭孢地嗪鈉2.0 g溶解后靜脈滴注，第2組液體5%葡萄糖注射液250 mL+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.5 g；輸?shù)?組時，輸液管內出現(xiàn)白色混濁如“牛奶”狀液。經(jīng)試驗驗證，二者混合后立即出現(xiàn)白色混濁，在放置5，30，120 min觀察白色混濁不消失。羅燕等［14］報道，靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用頭孢甲肟2g后再輸注0.9%氯化鈉注射液100mL+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g時發(fā)現(xiàn)，輸液器茂菲氏滴管內出現(xiàn)白色混濁。經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，混合液呈白色混濁，搖動不消失，靜置24 h后無變化。方菊飛等［15］報道，1例患者在使用0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉1.5 g 2支靜脈滴注完畢后，續(xù)用0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸0.5 g時發(fā)生反應，茂菲氏滴管內液體立即出現(xiàn)混濁，并產(chǎn)生絮塊狀物。試驗發(fā)現(xiàn)，二者混合立即產(chǎn)生混濁，并生成絮狀物，放置10 min后仍為粉末狀混濁懸液，24 h后仍未能溶解；pH測定結果顯示，混合前2種藥液 pH（7.2 ～7.3）呈中性；混合液 pH（4.6 ～ 5.0）呈酸性，說明二者發(fā)生了反應，與池小月等［16］的報道類似。涂靜等［17］報道，在1例肝移植術后患者輸液中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸與0.9%氯化鈉注射液+注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉時，輸液管中出現(xiàn)白色混濁。

季偉平等［18］報道，鹽酸萬古霉素和丁二磺酸腺苷蛋氨酸連續(xù)輸注時，輸液管中可出現(xiàn)白色混濁。采用5 mL無菌注射器分別抽取鹽酸萬古霉素稀釋液1 mL及丁二磺酸腺苷蛋氨酸稀釋液1 mL注入無菌試管內，結果試管內立即出現(xiàn)肉眼可見白色絮狀物，振蕩后不消失，靜置1 min后絮狀物仍存在。

2.2.2 消化系統(tǒng)藥物

據(jù)報道［19-20］，臨床使用注射用奧美拉唑鈉40 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL配置的液體后，直接輸注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸500 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL的液體時，輸液管茂菲氏小壺中的液體出現(xiàn)白色混濁。或先滴注丁二磺酸腺苷蛋氨酸，從茂菲滴管內注入注射用奧美拉唑鈉40 mg（加入0.9%氯化鈉注射液10 mL），茂菲氏滴管內液體立即變?yōu)槿榘咨鞚幔C實二者混合立即發(fā)生乳白色混濁物。

苑靜等［21］報道，將溶于5%葡萄糖注射液的多烯磷脂酰膽堿靜脈滴注完后，直接將同樣溶于5%葡萄糖注射液的丁二磺酸腺苷蛋氨酸靜脈滴注時，輸液器茂菲氏滴管內出現(xiàn)淡黃色混濁物質，搖動后不能消失。經(jīng)試驗驗證，二者直接連續(xù)滴注即會產(chǎn)生淡黃色混濁，中間如用5%葡萄糖注射液沖管后不會再產(chǎn)生混濁。

王麗君等［22］報道，1例38歲女性患者，給予復方甘草酸苷、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等治療，1個月中先后5次發(fā)生液體滴注停止。驗證試驗中，二者溶液混合后1 min內立即變成乳白色混濁液，室溫靜置24 h無變化。同樣方法更換復方甘草酸苷廠家也發(fā)生相同的反應。周麗莎等［23］報道，執(zhí)行醫(yī)囑0.9%氯化鈉注射液 250 mL加注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g與異甘草酸鎂注射液200 mg靜脈滴注時，在配制過程中立刻出現(xiàn)白色混濁。靜置10～30 min后，未轉為無色透明液體，說明注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸與異甘草酸鎂注射液存在配伍禁忌。陳娟等［24］報道，甲磺酸加貝酯與丁二磺酸腺苷蛋氨酸溶液配伍產(chǎn)生白色絮狀物。

2.2.3 微量元素及營養(yǎng)藥

馮麗娜［25］報道，臨床和試驗均觀察到丁二磺酸腺苷蛋氨酸與鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液配伍立即產(chǎn)生乳白色混濁物。王景梅等［26］報道，復方氨基酸與丁二磺酸腺苷蛋氨酸連續(xù)滴注時產(chǎn)生白色沉淀。

2.2.4 其他

程亞紅［27］報道，臨床應用發(fā)現(xiàn)，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸液體中滴入呋塞米可出現(xiàn)白色絮狀物。李琴［28］報道，前列地爾與注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸連續(xù)滴注時產(chǎn)生白色絮狀物。李麗等［29］報道，核糖核酸Ⅱ與注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸連續(xù)滴注時產(chǎn)生白色絮狀物。

3 討論

近年來，隨著用藥安全意識的提高及注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸在臨床的廣泛使用，ADR病例報道呈顯著增加趨勢。通過研究分析其ADR發(fā)生的特點，為其安全合理使用建議如下。

1）嚴格按藥品說明書要求溶劑稀釋使用。藥品說明書注意事項中強調必須用專用溶劑溶解，靜脈注射必須非常緩慢，靜脈滴注可用專用溶劑溶解后，加入不少于100 mL 5%葡萄糖注射液中緩慢滴注。臨床多采取靜脈滴注，但有的醫(yī)囑使用非規(guī)定溶劑（如10%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液）等的情況，溶劑改變，將改變溶液的pH，對其穩(wěn)定性、不溶性微粒數(shù)均將產(chǎn)生影響，故在沒有試驗數(shù)據(jù)支撐的條件下，隨意選擇藥品說明書規(guī)定溶劑必將增加安全風險，屬不合理用藥，臨床藥師應與醫(yī)師溝通并糾正。還有未使用專用溶劑而直接導致的ADR 2例。

2）不可超劑量快速滴注。如某患者因超劑量（1500mg，藥品說明書要求每日500～1 000 mg）使用，且滴注速度過快（3～4 mL／min），導致患者連續(xù)3 d出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適，后減少給藥劑量至1 000 mg，并減慢滴注速度至 2 mL ／min，連用 3 d 未再出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適［7］。

3）做好用藥前30 min內的監(jiān)護。前30 min發(fā)生ADR的有7例（63.63% ），說明該藥誘發(fā)的ADR出現(xiàn)時間較快。

4）ADR臨床表現(xiàn)中靜脈炎有6例。丁二磺酸腺苷蛋氨酸為刺激性較強的藥物，會引起局部淺表性靜脈炎，故在靜脈滴注時一定要非常緩慢，長期使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸時可考慮更換注射部位，采取保護血管的措施。

聯(lián)合用藥中的配伍禁忌在2010年至2013年的文獻報道篇數(shù)及涉及品種均達到頂峰，之后二者均呈現(xiàn)下降趨勢。臨床安全使用注意點：應單獨使用，即不與任何其他藥品在同一袋溶劑中配置使用，以免發(fā)生配伍反應；聯(lián)合用藥最好進行沖管，目前文獻報道的聯(lián)合用藥配伍禁忌已涉及16種藥品，與這些藥品聯(lián)用，尤其是抗微生物類藥品聯(lián)用，若不進行沖管，則會出現(xiàn)沉淀、混濁、變色等配伍反應，影響使用安全和療效。但目前相關報道均來自臨床一線護理人員，只進行了簡單的對比試驗。生產(chǎn)廠家應跟蹤相關報道，對其進行嚴格的驗證試驗，若得到確證，應及時更新藥品說明書，確保臨床用藥安全。

綜上所述，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸所致ADR發(fā)生率不高，靜脈炎為主要反應，其發(fā)生與藥物本身性質、輸注速度、溶劑選擇等高度有關。臨床使用應嚴格遵照藥品說明書用法用量及注意事項，不隨意更改用法用量和溶劑，非常緩慢地滴注。目前報道的聯(lián)合用藥配伍禁忌涉及品種達16種，故與其他藥品聯(lián)用時最好沖管，以免發(fā)生配伍反應，同時應做好用藥監(jiān)護，尤其是前30min。該藥藥品說明書未列出嚴格的用藥濃度，缺少溶劑選擇和穩(wěn)定性考察等相關藥學研究資料，配制的安全性和規(guī)范性存在問題，使其安全使用存在一定風險，臨床醫(yī)師、藥師及護理人員應加強用藥監(jiān)護，確保用藥安全。