704例注射用頭孢曲松鈉不良反應及潛在風險分析*

李永輝，王 芳，郭瑞鋒

（河北省藥品監測評價中心，河北 石家莊 050090）

頭孢曲松鈉是第3代半合成頭孢菌素類抗生素，具有廣譜高效、長效耐酶等顯著優勢，臨床應用廣泛，但藥品不良反應（ADR）報告也日益增多。藥物合并使用的目的是為了增效減毒，但不合理聯用會導致ADR發生，誘發嚴重ADR，甚至出現致死的不良結局。現對河北省藥品監測評價中心2012年至2016年收到的ADR報告表中注射用頭孢曲松鈉合并使用其他藥物所致的ADR信息進行回顧性分析，探討合并用藥所致ADR的發生情況及其合理性，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集國家藥品不良反應監測系統中河北省藥品監測評價中心2012年至2016年接收的ADR報告283 564份。采用國家藥品不良反應監測系統，以懷疑藥品包含“頭孢曲松鈉”為條件檢索ADR報告（7 077份），刪除重復（14份）、信息過于簡單（23份）、關聯性評價為“可能無關或無法評價”（7份）的報告，得7 033份報告。選取藥物與ADR的關聯性評價為“肯定、很可能、可能”的報告，查找有合并使用藥物的病例報告，剔除合并藥物為溶劑（葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液）的報告，查閱“不良反應過程描述”將“合并用藥”為出現ADR后救治用藥或換用其他藥物的報告排除，最終納入704例ADR報告。應用Excel軟件處理數據，對患者一般情況、合并用藥的藥品及其種類、ADR累及系統及主要臨床表現進行統計、分析。

2 結果

2.1 合并用藥報告情況

704 例ADR報告，占總報告數的10.01% （704／7033）。其中，嚴重病例 53 例，占 7.53%（53 ／704）。單獨使用頭孢曲松鈉的報告共6 329份，其中嚴重病例324例，占5.12%（324 ／6 329）。合并用藥的嚴重報告比例高于單獨用藥，差異有統計學意義（χ2＝7.25，P＜0.05）。

2.2 患者一般情況

704例患者中，男338例，女366例；12歲以下兒童97例，12歲以上兒童及成年人607例。

2.3 合并用藥情況

合并用藥的劑型均為注射劑。704例合并用藥中，二聯用藥占多數（650例，占92.33%），其次為三聯用藥（42 例，占 5.97%）和四聯用藥（9 例，占 1.28%），五聯用藥（2 例，占 0.28%）和六聯用藥（1 例，占 0.14%）。與頭孢曲松鈉合并使用的藥品共774例次，主要類別為化學藥（573 例次，占 74.03%），其次為中藥（199 例次，占25.71%），最少的為生化藥品和生物制品（2例次，占0.26%）。合并用藥具體情況見表1至表3。

表1 合并使用的化學藥品種類統計（n＝573）

表2 合并用藥中排前10位的藥品統計（n＝774）

表3 已知有潛在安全用藥風險的合并用藥類別及名稱

2.4 ADR類型

704例頭孢曲松鈉合并使用其他藥品引起的ADR累及系統／器官及主要臨床表現見表4，典型嚴重病例ADR情況見表5。

表4 ADR累及系統／器官及ADR主要臨床表現

表5 典型嚴重ADR發生情況

2.5 轉歸

704例 ADR中，ADR結果中有 2例死亡，占0.28%，其余為好轉或痊愈。

3 討論

3.1 合并用藥與腎毒性

近年來，β-內酰胺類抗生素致腎損害報道數量顯著增長［1］。單獨使用頭孢曲松鈉可致腎功能損害［2-7］，引起泌尿系結石，引發腎功能不全或腎衰竭。頭孢曲松鈉與氨基苷類藥物、高效利尿藥呋塞米、抗病毒藥阿昔洛韋合并使用有增加腎毒性的發生風險。氨基苷類藥物所致ADR包括腎毒性，若再加用頭孢曲松鈉，協同抗菌作用增強，但腎毒性風險也相應增加［1］。頭孢菌素類藥物與呋塞米、依他尼酸、布美他尼等高效利尿藥合用致ADR發生率顯著升高［8］，其作用機制可能是利尿藥使機體脫水導致血藥濃度過高，刺激腎小球引起腎功能損害。注射用阿昔洛韋具有腎毒性，發生率約為16%［9］，與頭孢曲松鈉合用腎毒性的發生率顯著升高［10］。為避免或降低腎功能損害的發生，應避免或減少合用上述藥物，使用時應特別關注選擇適宜劑量，并監測腎功能。

3.2 合用含乙醇類藥物與雙硫侖樣反應

雙硫侖樣反應是患者使用某些藥物期間飲酒引起的異常反應，靜脈滴注頭孢曲松鈉后飲酒［11-12］可引起雙硫侖樣反應，聯用含乙醇藥物如穿琥寧注射液［13］或復方甘草合劑［14］也會引發雙硫侖樣反應。由表3可見，阿奇霉素、舒血寧、硝酸甘油、氫化可的松等注射劑均含有乙醇，合并使用可能增加雙硫侖樣反應的發生風險。乙醇作為藥用輔料在某些注射劑中用量較少，使用量有限，但與頭孢曲松合用都可能產生雙硫侖樣反應，其機制可能用“乙醇過敏”［15］較“乙醛蓄積”來闡釋更合適。乙醇是藥物制劑工藝中常用輔料或溶劑，建議臨床關注合并使用的藥物中是否含有乙醇，以提高防治雙硫侖樣反應的風險意識，因此治療期間及治療完成至少5 d內應盡量避免合用含乙醇藥物。建議對含有乙醇輔料的藥品說明書中標明含有乙醇及其含量，為臨床提供準確信息。

3.3 含鈣制劑

頭孢曲松鈉制劑與含鈣制劑或含鈣產品合并用藥可能有致死性結局的不良事件［16］。本研究結果顯示，有頭孢曲松鈉與含鈣溶液合并應用的病例，如乳酸鈉林格注射液、復方氯化鈉注射液、葡萄糖酸鈣注射液。頭孢曲松鈉不能與含鈣溶液混合使用，或分別通過不同輸注途徑（如“Y”接頭處）同時使用。這是因為頭孢曲松鈉在水溶液中脫離鈉陽離子解離為頭孢曲松陰離子，極易與鈣陽離子形成不溶性沉淀，屬化學配伍禁忌。沉淀聚集成微粒后阻塞毛細血管，在組織中生成沉淀可引起肉芽腫［17］。如果沉淀發生在心、腦、肺等重要臟器血管內，可導致栓塞和其他病變甚至致死。2009年，美國食品藥物管理局（FDA）根據體外試驗風險評估結果對頭孢曲松鈉與含鈣注射液使用的安全性信息［18］進行了更新：≤28 d的新生兒不宜將二者聯合使用；＞28 d的患者可聯合使用，前提是必須用適宜的輸注液體充分沖管；對于任何年齡組患者都不可在靜脈輸液器的“Y”接頭處同時給予二者。目前，上述這些警示尚未在藥品說明書中提示。為避免嚴重ADR的發生，建議臨床除了關注藥品說明書外，應參閱國家藥品監督管理局（NMPA）、FDA的安全性信息，正確合理聯用含鈣制劑。

3.4 關注嚴重ADR

本研究中發現，合并用藥的嚴重ADR報告比例高于單獨用藥，差異有統計學意義。合并用藥時出現ADR如過敏性休克、過敏樣反應、腎功能異常、喉頭水腫、剝脫性皮炎等后果較嚴重，建議關注頭孢曲松鈉及合并用藥所致嚴重ADR。按世界衛生組織的病例關聯性評價標準［19］對患者使用的每一種藥物與ADR間均進行關聯性評價，其結論為“可能”或“很可能”，即患者出現ADR與其使用的藥物均存在相關性。使用頭孢曲松可出現過敏性休克、嚴重皮膚反應等嚴重ADR，炎琥寧、清開靈注射劑的藥品說明書中也載明了過敏性休克等嚴重ADR［20］，當頭孢曲松鈉與類似能致嚴重ADR的藥物聯用時，更應密切觀察患者的癥狀和表現，備好措施防治嚴重ADR的發生。

3.5 其他問題

隨聯合用藥品種的增多，ADR發生率增加，建議臨床合理選用藥物，盡量減少聯合用藥的品種。中藥注射劑多成分復雜［21］，與他藥配伍時易造成一些物理或化學變化，不但降低療效，也能致ADR，此外中藥注射液中可能含有多種致敏成分。如合并用藥例數最多的品種是清開靈，ADR主要表現為皮疹、過敏反應等，這可能與清開靈中含易過敏的水牛角提取物［22］相關。建議頭孢曲松鈉單獨給藥，拉開與其他藥物的用藥間隔。頭孢曲松鈉與多種藥物存在配伍禁忌，建議臨床關注配伍禁忌品種，盡量避免合用存在配伍禁忌的藥物，必須合用時盡量延長給藥間隔或在藥物之間用正確的溶液沖管。