中國新藥：破繭而出

王小 孫愛民 王小

2019年9月17日，屠呦呦，這位家喻戶曉年已89歲的女藥學家，被授予“共和國勛章”。四年前，瑞典卡羅琳醫學院宣布，將諾貝爾生理學或醫學獎授予屠呦呦和另外兩名科學家。這是中國醫藥學界迄今為止獲得的最高獎項。屠呦呦最突出的貢獻就是帶領科研組創制了新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素。

54年前，也是9月17日，中國宣布首次人工合成了晶牛胰島素。這是世界上第一個人工合成的蛋白質，為人類認識生命、揭示生命奧秘掀開一角。這項成果獲1982年中國自然科學一等獎。

從為全球學界貢獻青蒿素、人工合成晶牛胰島素這樣的基礎性研究，到上海青霉素試驗所試制成功第一支國產青霉素針劑，中國自主研發的VC二步發酵法工藝以550萬美元轉讓給羅氏制藥，實現首個對外技術轉讓，中國研究人員在醫藥領域的創新頗為執著。

山東一家制藥廠的質控實驗室內，工作人員在進行檢測工作

這70年，中國制藥從無到有。從連一支青霉素都要進口的國家，到今天，中國的新藥技術不斷演進，諸多藥企、研究機構林立，雄心勃勃地在資本市場上長歌大刀。

新藥研發總是“九死一生”，至少需要數億元、費時十年。這些看起來不可能完成的任務，正在中國藥界悄然發生。對孜孜以求的創新者而言，這是最好的時代，也充滿了不確定性，險路重重。

吹響集結號的年代

當屠呦呦登頂摘得諾貝爾獎桂冠時，科學界一時唏噓不已——中國曾與諾貝爾獎失之交臂。1965年，中國科學家完成人工合成晶牛胰島素，這一創舉曾被視為可填補中國缺失諾貝爾獎的遺憾。

“一個牽涉許多單位、許多人員的研究工作，用今天的時髦話來說就是一個大工程。”多年前，已故生物化學家許根俊在回顧這一成果時一語道盡其中的艱辛，也道破上世紀五六十年代典型的科學研究中國模式。

在那場科研攻關戰中，科學工作者將人工合成的產物注入小白鼠體內，測驗它的生物活力，小白鼠因體內胰島素增多而發生了驚厥反應，證明這種合成物是具有生物活力的人工合成胰島素。實驗的成功，使中國成為第一個合成蛋白質的國家。

許根俊是當時參加人工合成牛胰島素眾多科研人員中的一員，在那個龐大的團隊中，僅骨干就有20多位。

另一位參與者、著名科學家鄒承魯院士生前曾對《南方周末》回憶，當時應諾貝爾獎評審委員會的要求，聶榮臻元帥主持從研究隊伍中挑出候選者，聶帥挑來挑去，拿出的名單中仍有4個人的名字。

可諾貝爾獎的規則是，獲獎者不能超過3人。人工合成牛胰島素，遺憾地與諾獎失之交臂。

屠呦呦是幸運的。上世紀六七十年代，中國動用數十家單位、500多名科研人員，用五年時間篩選4萬多種化合物和草藥。最終，屠呦呦團隊于1972年成功從中篩選出青蒿，并發明用沸點只有35°C的乙醚來提取青蒿素。

當時，已經用了20多年的氯喹抗瘧失效，人類飽受瘧疾之害。這一世界性傳染病，每年感染數億人，并導致幾百萬人死亡。青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚能迅速消滅人體內瘧原蟲，治療腦瘧等惡性瘧疾有很好的效果。

據世界衛生組織（WHO）統計，2000年至2013年間，全球瘧疾死亡率下降了47%，約430萬人免于死亡。其中，青蒿素類藥物發揮了重要作用。

原國家食品藥品監督管理總局的數據顯示，中國有50多條與青蒿素這一藥物相關的藥品批文，涉及16種產品。

在屠呦呦團隊喜報傳開之時，從前蘇聯學成歸來的病毒學專家侯云德，正在中國預防醫學科學院病毒學研究所埋頭研制可用于臨床的干擾素制劑。

早在上世紀70年代，美國運用基因工程技術生產生長激素釋放因子獲得成功，侯云德突獲靈感：如果將干擾素基因導入到細菌中去，使用這種繁衍極快的細菌作為“工廠”來生產干擾素，將會大幅度提高產量并降低價格。

他帶領團隊反復實驗，終于在1982年首次克隆出具有中國自主知識產權的α1b型干擾素基因，并成功研制中國首個基因工程創新藥物——重組人干擾素α1b。這是國際上獨創的國家I類新藥產品，開創了中國基因工程創新藥物研發的先河。

人工合成牛胰島素、青蒿素、重組人干擾素α1b，這些重磅的、具有標志性意義的研發，激勵和推動了中國醫藥的創新。至今，以當年那些新生的研究機構、科研團隊、企業為起點，中國已構建出一條從靶點開發、藥物篩選、臨床前評價、臨床評價，到產業化全鏈條的創新藥物研發技術體系。

升級游戲規則

2008年，醫藥界迎來一道命題作文——經國務院批準，中國啟動“重大新藥創制”科技重大專項。專項實施期限為2008年到2020年，劍指重大品種開發、創新體系建設、國產藥品國際化、中藥現代化、醫藥產業發展等五方面。

科技部的數據顯示：截至2019年7月，專項支持的139個品種獲新藥證書，其中44個是1類新藥，數量是專項實施前的8倍。一批全球首創的新藥得以問世，如EV71疫苗、西達本胺、艾博衛泰等。

這也得益于主管部門在藥品審評方面的“提速”。從2015年國務院發布的《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，到2017年中辦、國辦印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，意在加速藥審。

北京一家生物制藥公司的總裁云鵬是這場改革的受益者。藥政改革前，這家公司的第一個新藥排了16個月的隊，才被批準進入臨床;改革后，第二個新藥的臨床申請提交7個月后，就獲得批準。

藥企爭分奪秒研發、做臨床試驗、報批，如果在成功的前夜，審評環節滯后，之前的追趕，連同創新的魅力，都將失去意義。

2017年10月19日，原國家食藥監總局批準中國首個“重組埃博拉病毒病疫苗（腺病毒載體）”的新藥注冊申請，用于應急使用及國家儲備。當年4月，該品種正式申報生產注冊，隨即被納入優先審評程序，經多次溝通交流會和專家會，六個月后，獲批新藥注冊申請，同時下發新藥證書和藥品批準文號。

審評提速，不但讓中國創新團隊看到躍龍門的希望，同樣受益的，還有即將進入中國市場的進口創新藥。

2017年10月10日，為鼓勵新藥上市，滿足臨床需求，縮短患者與國際同步用上治療藥品的時差，原國家食藥監總局發布《關于調整進口藥品注冊管理有關事項的決定》。

新政之下，外資藥企不斷有重磅新產品進入中國。2018年4月，九價宮頸癌（HPV）疫苗在中國上市，審批只用了8天時間。速度之快，在中國藥品審批史上史無前例。

尤為給力的是，藥監部門已下決心讓國產藥的品質標準與國際接軌。2017年6月1日，原國家食藥監總局成為國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）管理委員會成員，標志著中國藥品標準逐步實現與國際發達國家接軌。

在國家新藥審評委員會專家朱迅看來，這對中國醫藥行業的意義，不亞于中國當初加入世界貿易組織。中國曾長期被排除在ICH成員之外，因為中國認可的藥物政策法規很大程度遵照WHO的標準，而該標準被認為是全球最低標準，ICH則是發達國家的最低標準。加入ICH，正是中國藥品審評審批質量標準逐步與國際接軌的開端。

原國家食藥監總局統計數據顯示：在2001年至2016年期間，發達國家有433種創新藥上市，其中只有100多種在中國上市。“在這一點上，我們遠遠比不上歐、美、日等發達地區，甚至比不上一些非洲國家。”朱迅在一個高峰論壇上說。

國外新藥在中國上市遲滯，主要源于中國藥審制度的設計。

一款國外新藥要入華，需要重新在中國做臨床試驗，且要先經過藥審部門的臨床試驗審批，而等待審批的時間往往長達一到兩年。相比之下，在一些主要藥物研發國家，臨床試驗前的審批通常僅需一個月。

不僅有條件地承認國外臨床試驗數據，為加快市場急需藥物進入患者藥箱的速度，監管部門還為具有明顯臨床價值的創新藥等，設立優先審評審批“綠色通道”。

羅沙司他是全球首個口服低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），用于慢性腎臟病（CKD）透析患者貧血的治療。2018年12月18日，該藥通過“綠色通道”在中國獲批，成為史上由中國首先批準全新作用機制的國際首創原研藥，這一突破具有里程碑意義。

肺癌靶向藥物泰瑞莎，僅7個月就獲批在中國上市，距離其在美國獲批只晚15個月，刷新進口藥國內上市速度的紀錄。

更優化的制度體系、更公平的市場環境，以及更高的審批效率，也提振了外資藥企對中國市場的信心。

咨詢機構科睿唯安的報告顯示，輝瑞（Pfizer）、默沙東（Merck&Co.）和賽諾菲（Sanofi）這三家跨國藥企，2018年來自中國大陸的收入占其總銷售額的6%-8%。

中國醫藥企業管理協會會長郭云沛曾在一次會議上分析，直到最近，這些領先的跨國公司來自中國大陸市場的收入比仍呈現兩位數的增長，主要原因在于中國政府對創新的關注，以及醫療保健支出占GDP的比例相對較低。

清理仿制藥

“在三四年前，起步價也就三四十萬元，現在一場生物等效性試驗（BE試驗）漲到七八百萬元，而且不保成功。”一位制藥業資深人士曾告訴《財經》記者。

BE試驗費用漲價，源于2016年，原國家食藥監總局發起仿制藥一致性評價，意在消除國產仿制藥與原研藥之間的藥效鴻溝。BE試驗是驗證仿制藥是否與原研藥等效的重要證據。

所謂仿制藥，是原研藥專利期過后，藥企可以對其進行仿制。如果研發水平、生產工藝、審評機制等得當，仿制藥的藥效本應與原研藥相差無幾。

然而，中國大量國產仿制藥被視為“山寨藥”，在藥效上缺乏與原研藥的客觀對比，甚至有些是安全卻無效的，以致很多醫生在面對重癥患者時，推薦使用的都是進口藥。

仿制藥的藥效，攸關全體國民的生命健康。因為絕大多數中國藥企，選擇生產商業風險較小的仿制藥，最終使得中國這個全球第二大藥品消費市場，化學藥95%以上為仿制藥。

業內普遍認為，2007年10月1日以前批準上市的仿制藥，是與原研藥存在藥效差距的重災區。尤其是藥品審批最瘋狂的2005年，超過1萬個藥品獲批上市。原國家食藥監總局局長鄭筱萸在2007年因受賄被執行死刑，縱容手下濫批藥品也是一大量刑因素。

藥監部門的數據顯示：至2018年，中國藥品獲得有效批文約16.9萬個，其中化藥和生物制品部分有10萬余個。

在一位地方食藥監系統的專家看來，盡管2007年以后，對于藥品的申報管理稍微嚴格了一些，但對藥物有效性的核心要求沒有變化，提升的僅是對雜質的要求，因此“不分2007年前后，都是‘安全無效的仿制藥在橫行”。

清理無效的仿制藥，不僅關乎患者的生命健康，還直接關系到中國制藥產業的未來發展。因而，中國藥品審評改革的第一刀直切仿制藥。

藥品審評標準，是控制藥品上市的“龍頭”。2015年7月22日，原國家食藥監總局發起藥物臨床試驗數據自查核查行動，九天后，再發“140號文”，首次提出，仿制藥獲準上市的條件是要完全實現質量、療效與原研藥一致，否則無法獲批，意在堵上此前標準過低的漏洞。

2016年初，國務院辦公廳下發《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，成為打響仿制藥一致性評價的發令槍。

仿制藥療效的差異，主要體現在口服藥片和膠囊，即口服固體制劑上，它們占藥品市場的大頭。按照規定，2012年版的國家基本藥物目錄中，其中于2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑，被要求在2018年完成一致性評價。

被劃進圈內的藥物有289個品種，涉及批準文號17740個。然而，丁香園Insight數據庫統計，截至2018年11月29日，289個品種中，啟動一致性評價的占44.3%，僅20個品種25個品規通過。

仿制藥的研發，從來不是簡單的復制，輔料和制劑工藝的提升，需要制藥行業內生出創新的能力。國泰君安證券研報指出，從目前一致性評價的進展來看，BE試驗走在前列的主要為石藥集團、上海醫藥、聯邦制藥等，具備充裕資金和雄厚研發實力的大型醫藥企業。

由于技術實力和資金投入都不夠，很多藥企根本無力證明自己生產的仿制藥與原研藥具有一致性。“競爭的中小企業死了一部分，事實上是增加了大企業的份額。”一位藥企負責人分析。

未能通過一致性評價的仿制藥，不能進入全國醫療機構的集中采購系統。面對失去市場的風險，仿制藥生產企業在一致性評價工作上開始變得積極。

火石研究院數據顯示，截至2019年上半年，累計224個品種通過一致性評價（含視同通過品種59個），今年新增過評產品95個，過評速度為2018年同期的2.7倍。

頂破天花板

中國藥品創新的全球排名，一直不理想，這與中國這一全球第二大醫藥消費品市場的身份十分不匹配。

由四家醫藥行業協會在2016年發布的《構建可持續發展的中國醫藥創新生態系統》顯示，在創新方面，美國穩居第一位，貢獻占全球一半左右;日、英、德等居于第二梯隊，創新貢獻約5%-10%;中國被歸為第三梯隊，創新貢獻僅約為4%。

創新不足，追根溯源是由于國內有關藥品研發的基礎科學研究不足，產業后繼乏力。當靠二流技術就可以賺錢時，企業會滿足于發達國家的高技術溢出效應，放棄自主研發，轉而大力引進國外生產線。如果全行業都如此，尤其是行業龍頭、占據壟斷地位的企業也在創新上潰敗，問題就大了。

“近5000家藥企，能真正投入研發的不到10%，大多數藥企投入研發的費用不到營收的5%，大部分都吃仿制藥的老本。”一位河北藥企副總裁曾對《財經》記者說，“靠超高的市場推廣費用，仿制藥企業也能活下來，充其量再投入幾百萬元進行一致性評價，通過了，盡管藥價低，企業還是可以繼續維持。”

全行業在新藥自主研發方面的投入匱乏，自然難以催生大量創新產品的問世。據藥渡數據索引，自2001年到2016年，獲國內批準上市的一類化學藥13個、生物藥16個。不但數量有限，這些創新藥的國際化程度也很低，尚無一例是真正“全球新”，基本沒有在國外上市。

一夕之間實現全行業創新，顯然不現實。從引進、消化、吸收，然后漸進式創新，再到自主研發，這是中國提出的創新路徑。中國藥的創新，現階段整體處于“以仿制為主”，逐漸過渡到“仿創合”的階段。

為引導仿制藥的研發和生產，國家衛健委出臺了一系列政策。如2019年6月20日，國家衛健委公示《第一批鼓勵仿制藥品目錄建議清單》，清單中包括34個品種。此前一個月，國家衛健委還公示了《第三批鼓勵研發申報兒童藥品建議清單》，37個品種入選。上述中國醫藥創新報告指出，如果在今后10年依然以仿制藥生產為主，不能建立起醫藥創新產業鏈，中國醫藥產業的發展將后勁不足，直至喪失歷史性的“機會窗”。

新藥研發周期長，動輒以十年計，而中國創新藥的研發歷史，僅約15年。康寧杰瑞生物董事長徐霆曾對媒體說，“國內做得很好的藥物，有的已經做了15年了，有的做了17年了，還在做。所以這個是自然規律，我們不能破壞。”

20世紀50年代，在中醫研究院中藥研究所任研究實習員的屠呦呦（前右）與老師樓之岑副教授一起研究中藥

不少業內人士接受《財經》記者采訪時認為，制藥業需沉心靜氣，踏實從初級的仿制，“me-too”到“me-better”藥。“me-too”藥，具有自主知識產權的藥物，類于“仿創合”，“me-better”的創新成分則更高。

現階段，一些“中國創制”的原創性藥物陸續拿到臨床試驗批件、進入臨床或已上市。

如2014年12月，微芯生物的西達本胺獲批上市，其首個適應癥為復發及難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL），屬于國家1.1類新藥。這是全球首個治療PTCL的口服藥物，與國際PTCL治療新藥相比，該藥具有亞型治療優勢，可實現患者生存長期受益。

全行業越發看重研發，從上市公司中便可看到“風向標”。

Wind數據顯示，2017年，A股醫藥生物類275家上市公司中，81家藥企研發投入過億元。其中，恒瑞醫藥（600276.SH）以17.59億元位居榜首，復星醫藥（600196.SH）投入15.29億元位居第二。這雖然與跨國藥企每年幾十億美元，甚至上百億

美元的研發投入相去甚遠，但是可以看到中國企業的決心。

越來越多的資本也將目光投向醫藥。清科研究中心數據顯示：2016年，中國股權投資市場中，投入到醫藥行業的資本約232億元，四倍于2010年。

未來可以預見的是，中國的創新藥標準將被提高，簡單的“me-too”藥品將面臨沖擊，有著全球性突破的創新藥將在中國市場逐漸引領潮頭。

坐到風口上

多年之后回望，2017年10月8日應是中國藥的一個新起點。

這一天，被醫藥行業視為新中國成立以來最重大的醫藥政策，甚至連全球醫藥產業也為之震動的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》發布。

創新藥是制藥產業升級的必由之路，中國政府從未放棄趕上去的雄心。對此次新政出臺，一位原食藥監總局的領導解讀為，“標題已經寫明白了，就是鼓勵創新。”

曾在制藥企業擔任過多種職務的謝雨禮，在2016年創辦了一家生物醫藥企業。他稱，創業在一定程度上是受到藥政改革的推動，新政有利于創新和生物制藥公司的成長。

循序漸進的創新，是一條適合大多數中國藥企的路徑。不過，行業里一直都存在另外一套“玩法”——扒住全球創新風口上的生物藥。后起之秀藥明康德、再鼎醫藥、百濟神州、復宏漢霖等企業均在此列。

其實，生物藥研發在時間、成本、難度上，并不比傳統化學藥低，被舉到風口上，是因為在時下科學進展中能被開發的傳統化學藥，已被國際大藥企開發殆盡，且幾乎排布了能想到的研發管線。而構復雜的大分子生物藥，還是少有開墾的新地，且有更高的仿制壁壘，對于輸掉了上半場的中國藥企，在這半場上的角逐，大有希望。

目前A股上市公司中，僅在抗腫瘤領域，就有近70家公司布局生物制藥研發;進入臨床試驗的項目數量，僅次于美國，排名全球第二。

創新藥通過專利帶來市場溢價和實現高利潤，是最激勵企業創新的動力。得益于小公司和研發團隊的靈活、高效，創新藥物研發的流程會更順暢，在美國，十幾個人、甚至幾個人組成的生物科技公司已如過江之鯽。“國內初創公司越來越多，一個小團隊就能拉風投

做項目。”謝雨禮對《財經》記者分析，在江浙已經有三四百家這樣靈活機動的創新公司。當然，創新風險不可避免，但他相信概率，“池子大了，一定會有有影響力的新藥出來”。

這些研發團隊，或者創新創業者，是中國當下這一系列改革的受益者。如2016年推出藥品上市持有人制試點，意味著研發機構和人員皆可申請注冊并持有藥品批準文號，成為藥品上市許可人后，就可委托其他企業生產，也可自行建廠。

這在一定程度上緩解了專利所有權、開發權等的糾紛。此前，不少研發團隊與藥企深陷官司，天馳君泰律師事務所高級合伙人張合對《財經》記者分析，這些糾紛直接拖慢了創新成果轉化、上市速度，甚至會讓項目“流產”。

那些小企業或者研發團隊，往往在創新藥研發進入到臨床前階段時，便會選擇高價賣給大型制藥企業。大藥企在臨床試驗、上市申請、專利布局、市場開發方面擁有更多經驗，規模效應與歷史積累，會“加持”新藥成功率。

不過，生物藥研發需耗時數年、大量資金，局還未必完美，真正能走到新藥上市那一步的企業少之又少。尤其是，全球篩選出新藥的成功率正在降低。前瞻產業研究院數據顯示，新開發項目的藥物II期臨床試驗成功率已從25%降到12%，新藥III期臨床試驗和新藥申報平均成功率降至60%以下。

生物藥經常被批評的是，企業整體估值高，泡沫太多。到2018年，一系列去杠桿政策推進，尤其4月份資管新規出臺，企業變得謹慎起來，以能夠完成融資、保障研發進度為主。

高特佳投資執行合伙人李彤對《財經》記者分析，資本、資源正在向頭部企業集中。頭部企業的研發能力強，同時相對成熟的產品上市后，自身的造血功能會慢慢形成，能夠以其自身盈利支撐新品種的研發，停止對投資人的單一依賴。

在醫療健康投資基金本草資本合伙人劉千葉看來，未來20年，中國將出現全球生物醫藥界的“阿里”和“騰訊”，涌現出千億市值規模的行業領袖。

不過，隨著標靶疾病的疑難化以及制藥技術的復雜化，研發成本急劇飆升，如何平衡藥物的可及性和保持行業的持續創新性，成為業界以及多國政府面臨的巨大挑戰。

（本文中云鵬為化名;趙天宇對此文亦有貢獻）