S100B、神經元特異性烯醇化酶在小兒肺炎支原體肺炎合并中樞神經系統損害的臨床研究

阮豫才， 肖小兵， 陳韶玲， 鄧建榮, 楊志

有研究發現，肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)感染率不斷升高，是急性呼吸道感染的主要病原體[1-2]。相對于其他常見呼吸道感染的病原體，MP不僅侵犯呼吸系統，感染后還會導致神經、心血管、血液、消化以及皮膚黏膜等多個系統損害。神經系統是MP感染常累及的部位，病情較嚴重，越來越被臨床醫生關注。MP合并神經系統損害多以腦炎和腦膜腦炎最常見，臨床表現為高熱、嘔吐、頭痛、嗜睡、抽搐甚至昏迷等。有研究表明，MP腦炎如不積極治療，可導致9%死亡，34%的患兒留有后遺癥[3]。因此，通過敏感性、準確性高的相關輔助檢查，對MP腦炎協助診斷及預測預后，十分重要。Zhang等[4]證實，早期檢測結核性腦膜炎患者血清及腦脊液S100B與NSE表達水平，有助于疾病的診斷及預后判斷。Alatas等[5]臨床研究提示S100B與神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)血清水平與格拉斯哥昏迷指數(GCS)、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分一致，能更好判斷腦出血患者預后。而目前關于S100B、NSE在肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)合并神經系統損害的關系研究很少。因此，本研究通過觀察MPP合并中樞神經系統損害的S100B、NSE變化，從而指導臨床早期識別及診斷治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月至2019年2月韶關市粵北人民醫院收治的MPP合并中樞神經系統損害患兒35例為研究對象，為觀察組，其中男19例，女16例；年齡7個月至11歲，平均年齡(62.43±28.17)個月。選擇同期住院治療的MPP患兒40例為對照組，其中男24例，女16例；年齡6個月至13歲，平均年齡(66.45±34.68)個月。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 兒童MPP的診斷參照《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015年版)》標準[6]。符合MPP合并中樞神經系統損害診斷標準[7]：(1)發病前1～4周有前驅呼吸道感染病史；(2)有頭痛、抽搐、肢體活動障礙、意識障礙等CNS癥狀、體征；(3)腦脊液類似病毒性腦炎改變；(4)血液和腦脊液MP-lgM≥1∶40；(5)血清學檢查排除單純皰疹病毒、腸道病毒和柯薩奇病毒等感染。

1.3 納入標準 (1)符合MPP的診斷標準；(2)年齡6個月至13歲；(3)該研究已被醫院倫理學委員會批準，患兒監護人知情同意。

1.4 排除標準 近期有反復癲癇發作、腦外傷，明確為病毒、細菌、真菌、結核等病原體導致的顱內感染，以及合并有遺傳、代謝性疾病患兒。

1.5 研究方法 兩組治療前急性期內完善血常規、C反應蛋白、胸片等輔助檢查。觀察組患兒急性期3 d內采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測腦脊液S100B、NSE的含量(試劑來自上海羅氏診斷產品有限公司)，治療2周后復查。觀察組患兒入院后完成腦電圖、頭部CT/MR等檢查。

2 結果

2.1 兩組患兒的臨床表現比較 兩組患兒均有不同程度陣發性干咳，對照組高熱19例(47.5%)，嘔吐11例(27.5%)。觀察組高熱26例(74.3%)，嘔吐12例(34.3%)，抽搐11例(31.4%)，頭痛23例(65.7%)，意識障礙17例(46.6%)，精神行為異常1例(2.9%)。其中8例以神經系統癥狀為首發表現。觀察組患兒高熱發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.580，P=0.018)；兩組嘔吐發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.404，P=0.525)。

2.2 兩組患兒輔助檢查結果比較 觀察組患兒外周血白細胞(3.2～18.6)×109/L，有11例增高，2例下降；對照組(3.5～20.8)×109/L，有6例增高，1例下降；兩組白細胞異常率比較差異無統計學意義(χ2=3.683，P=0.055)。觀察組患兒C反應蛋白升高35例(100.0%)，顯著高于對照組28例(70.0%)，差異有統計學意義(χ2=12.500，P=0.000)。觀察組患兒胸腔積液11例(31.4%)，對照組6例(15.0%)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=2.874，P=0.090)。觀察組患兒腦脊液壓力均在正常范圍，蛋白0.15～1.20 g/L，有4例增高，白細胞數(10～350)×106/L，及氯化物均正常范圍。觀察組患兒有4例存在局限性異常腦電圖；1例陣發性棘-慢波；30例σ或θ節律的慢波。觀察組患兒頭部MRI顯示9例表現為腦白質散在點狀或斑片狀長T1長T2信號改變，余未見明顯異常；17例頭部CT平掃未見異常。

2.3 觀察組患兒治療前后腦脊液S100B、NSE比較 治療14 d后治愈28例(80.0%)，7例(20.0%)患兒仍有明顯神經系統癥狀，其中意識水平障礙5例，精神行為及智力異常2例。MPP合并腦損害不同轉歸腦脊液S100B、NSE比較見表1。

表1 MPP合并腦損害不同轉歸腦脊液S100B、NSE比較

注：與治愈患兒比較，at=10.191，3.717，19.578，P<0.05。

表1結果表明，NSE急性期住院3 d內治愈患兒與未愈患兒比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療14 d后未愈患兒NSE較治愈患兒明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；未愈患兒S100B無論是急性期住院3 d內，還是治療14 d后均顯著高于治愈患兒，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)是結構簡單、無細胞壁的原核細胞型微生物，大小介于細菌與病毒之間。因為沒有細胞壁，MP通常對物理化學因素的抵御力弱，對高溫、干燥環境都相當敏感[8]。隨著對MP致病機制的不斷深入研究，目前認為通過多種途徑累及呼吸道及肺外系統[9-10]：(1)支原體直接侵犯支氣管上皮細胞。MP通過滑行運動定位于呼吸道纖毛之間，然后通過黏附蛋白、輔助蛋白及伴侶分子蛋白，黏附至上皮細胞表面，抵抗黏膜纖毛清除和吞噬細胞吞噬。黏附成功后，MP通過氧化損傷、脂蛋白及社區獲得性呼吸窘迫綜合征毒素損害呼吸道上皮細胞，導致上皮細胞空泡變性、細胞溶解及壞死；(2)通過損傷的呼吸道上皮細胞間隙被動進入血液，分泌細胞毒素或誘導宿主細胞釋放多種細胞因子直接損害宿主細胞，從而引起肺外表現和全身癥狀；(3)通過體液免疫、細胞免疫及各種細胞因子產生免疫損傷。其中，MP感染導致免疫功能異常，被認為是主要原因。研究發現MP與人體神經、心血管、血液、消化以及皮膚黏膜等組織器官存在部分共同抗原，感染后可誘發產生自身免疫反應，產生IgM、IgG、IgE等自身抗體，對上述具有相同抗原結構的組織器官造成免疫損傷。Tagliabue等[11]通過動物實驗表明，與單純使用大環內酯類藥物相比，早期同時應用糖皮質激素與大環內酯類藥物，可以更顯著地降低支原體肺炎小鼠血液的細胞因子、趨化因子水平以及減輕肺組織炎癥。這與我們在臨床上治療難治性支原體肺炎患兒時，往往也需用到糖皮質激素是一致的。

中樞神經系統損害是MP感染較常見的肺外表現，可累及大腦、小腦、腦干、腦膜、脊髓等，表現為腦炎、腦膜炎、腦脊髓膜炎。少數報道可累及周圍神經、腦血管等，出現吉蘭-巴雷綜合征、腦梗死[12-13]。所以MPP患兒臨床上一旦出現高熱、頭痛、抽搐、意識障礙、精神行為異常等表現時，盡快完善腦脊液、腦電圖、CT或MR等相關檢查。值得注意的是，我們臨床上發現這些檢查沒有什么特異性，需結合MPP的臨床癥狀及實驗室診斷。我們收集的35例MPP合并中樞神經系統損害患兒，以高熱、頭痛、意識障礙最常見。我們觀察發現，MPP無論是否合并中樞神經系統損害，嘔吐都比較常見，可能與MP感染及大環內酯類藥物容易累及到消化系統有關，而不僅僅是神經系統損害的原因。這點臨床上需注意。

S100B是主要由星形膠質細胞產生的鈣結合肽，在細胞能量代謝、細胞骨架修飾、細胞增殖和分化中發揮重要的作用；腦外傷和腦缺血破壞星形膠質細胞，可導致S100B濃度明顯增加[14]。NSE作為烯醇化酶的γγ型，特異性地存在于神經元和神經內分泌細胞中，能較為敏感的特異性反映神經元損傷的量的指標；高水平NSE通常提示神經細胞損傷重、預后差[15]。正因為它們分別特異性存在于星形膠質細胞、神經元；所以NSE聯合S100B蛋白被廣泛用于評估各種病因導致的腦損傷，如小兒腦損傷綜合征、腦血管病、腦外傷、阿爾茨海默病、癲癇、腦炎等[16-17]。我們回顧分析發現，通過檢測MPP合并中樞神經系統損害患兒急性期住院3 d內及14 d的腦脊液NSE、S100B含量，發現NSE在急性期未愈患兒和治愈患兒是沒有區別的，而隨著病情進展，未愈患兒NSE明顯升高。而S100B早期就已經顯示出未愈患兒較治愈患兒升高，可以由此判斷預后。

綜上所述，腦脊液NSE、S100B含量與MPP合并中樞神經系統損害嚴重程度相關，S100B早期就可以判斷預后。可在臨床檢驗工作中予以推廣，為臨床提供更好診治。