初診雙表達彌漫大B細胞淋巴瘤的療效及預后分析

223300南京醫科大學附屬淮安第一醫院血液科，江蘇淮安

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一組最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，占江蘇省所有淋巴瘤患者的43%[1]。DLBCL異質性較大，不同的病理學類型及近年來出現的不同分子學分型對患者生物學行為、療效及預后影響較大。近年來，因利妥昔單抗的引入，DLBCL治療的有效率顯著提高，5年總生存達60%～70%[2]，但仍有近30%的患者復發難治，這部分患者即使更換二線方案有效率仍然不高。IPI以及R-IPI在預后預測方面仍存在局限性，隨著對疾病分子水平發病機制的認識不斷深入，越來越多的分子學亞組被確認，比如，MYC基因重排合并Bcl2及/或Bcl6基因重排的“雙/三打擊”淋巴瘤因預后不良在2016年NCCN分類中被定義為高級別淋巴瘤。這部分患者常規R-CHOP方案預后不佳，建議強化方案，如R-DA-EPOCH方案或者R-CVAD A/B方案化療[3]。除此之外，有研究顯示同時合并MYC蛋白及Bcl2和/或Bcl6蛋白表達的“雙表達”淋巴瘤預后亦不佳。但目前“雙表達”與DLBCL患者的預后關系及對臨床治療指導意義尚不明確。本研究回顧性分析了我院就診的83例初診DLBCL患者，判斷影響該疾病的預后因素及療效，分析“雙表達”對患者生存的影響。

資料與方法

2014年1月-2018年12月收治經組織學及免疫組化確診的初診DLBCL患者36例，免疫組化MYC表達到超過40%及Bcl2或者Bcl6表達超過50%的患者定義為雙表達淋巴瘤(DEL)，未達到此標準的患者為非雙表達淋巴瘤(non-DEL)。根據Hans標準分為生發中心B細胞亞型(GCB like)與活化B細胞亞型(ABC like)，排除其他淋巴瘤轉化的DLBCL；胃腸DLBCL采取Lugano分期，其他患者采用Ann Arbor分期。所有患者隨訪至2019年1月，其中包括死亡或者失訪患者。

治療方法：所有患者均采取常規CHOP方案[環磷酰胺(CTX)750 mg/m2，d1；鹽酸表柔比星(EPI)60 mg/m2，第1天；長春新堿(VCR)1.4 mg/m2(最大2 mg)，d1；潑尼松60 mg/m2，d1～5，21 d/周期)]化療或者免疫化療(利妥昔單克隆抗體375 mg/m2，d0，其余用藥同常規化療方案)。所有患者至少接受3個療程以上化療，中位療程數5個(3～8個)。治療后療效達完全緩解(CR)及部分緩解(PR)定義為治療有效。

統計學方法：采用SPSS 19.0統計學軟件分析數據。計數資料[n(%)]表示，采用χ2檢驗，不同因素對生存的影響應用Kaplan-Meier生存(單因素)分析及COX回歸(多因素)分析。

結 果

患者臨床特征：36例患者隨訪1～15個月，男22例，女14例，平均年齡58.83歲，其中≥60歲16例(44.4%)，＜60歲20例(55.5%)。隨訪共死亡8例，DEL患者Ⅲ～Ⅳ期比例及較高危IPI評分患者比例為亦高于non-DEL患者(分別為69.2%vs47.8%及46.2%vs21.7%)，差異無統計學意義(P＞0.05)。46.2%DEL患者為ABC亞型，顯著低于non-DEL患者，差異有統計學意義(P＜0.05)。25例(69.4%)患者以一線含利妥昔單抗的免疫化療治療，11例(30.6%)患者以普通CHOP方案化療除外細胞來源外，其他臨床體征及治療兩組之間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

DEL及非DEL患者療效比較：除外不能準確判斷療效的4例外，DEL及非DEL患者化療達PR以上分別為8例(61.5%)及15例(78.9%)，非DEL患者化療有效率高于DEL患者，但差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

DEL患者5年總生存與non-DEL患者比較：DEL及non-DEL患者5年總生存分別為13例及23例，DEL生存中位數為18個月，non-DEL患者未達觀察終點，non-DEL患者5年總生存顯著優于DEL患者，差異有統計學意義(F=4.340，P＜0.05)，non-DEL患者 5年 PFS優于DEL患者，差異無統計學意義(F=2.326，P＞0.05)，見圖1，圖2。

討 論

病理診斷的DLBCL經染色體或者FISH檢測確定存在MYC合并Bcl2和/或Bcl6基因重排的診斷為高級別B細胞淋巴瘤，MYC合并Bcl2或者Bcl6基因重排稱為雙打擊淋巴瘤(DHL)，MYC、Bcl2、Bcl6 3個基因均重排稱為三打擊淋巴瘤(THL)，80%左右DHL/THL患者同時合并MYC、Bcl2和/或Bcl6蛋白表達水平增高[4-5]。經免疫組化確定MYC表達超過40%及Bcl2或者Bcl6表達超過50%的患者定義為DEL。盡管大部分DHL/THL患者合并均為DEL，但反之，大部分DEL患者卻未檢測到上述基因重排。定位于8q24的MYC基因重排(包括基因易位、擴增、突變)導致MYC蛋白高表達可顯著促進淋巴瘤細胞增殖及抑制P53介導的細胞凋亡，位于18q21的Bcl2基因及3q27的Bcl6基因均與腫瘤細胞凋亡受阻密切相關。這些基因及蛋白表達異常可能與淋巴瘤療效不佳、容易進展復發相關。

表1 兩組臨床資料比較(n)

表2 DEL及非DEL患者化療療效比較(n)

圖1 DEL及non-DEL患者OS曲線

圖2 DEL及non-DEL患者PFS曲線

DEL患者通常與較高的臨床分期、高的增殖指數、中高危-高危的IPI評分、多結外病灶累及相關。本中心的數據顯示DEL患者Ⅲ～Ⅳ期患者比例及較高危IPI評分患者比例亦高于non-DEL患者，差異無統計學意義(P＞0.05)，可能與病例數偏少相關。DEL患者生發中心起源比例高于non-DEL患者，與既往文獻研究不相符，DEL患者多為ABC細胞起源，而80%～90%的DHL/THL患者則為GCB細胞起源[6-8]，因FISH資料完善，我們DEL患者中未分出DHL/THL患者，GCB起源比例較高可能與此相關。總體而言，除外細胞起源外，其他臨床特征包括治療方案(是否含利妥昔單抗的免疫化療方案)在DEL及non-DEL兩組之間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

DHL/THL的高級別淋巴瘤患者預后不佳，有研究顯示強化方案可逆轉MYC重排陽性DLBCL的不良預后[9]，目前建議強化方案化療后即考慮自體造血干細胞移植鞏固。雖然DEL患者的預后也不佳，但目前對治療的指導意義尚不明確。Hu等報道MYC及Bcl2雙表達的初診GCB及ABC型DLBCL具有相同的分子學特征，OS及PFS均顯著差于非雙表達患者。本研究數據顯示DEL的患者OS顯著差于非DEL患者，但PFS并未顯示出顯著差異，治療有效率與non-DEL患者亦無顯著差異，故目前治療上一線方案仍建議R-CHOP方案，但對于療效不佳患者，可考慮“R-化療-X”策略。近年來，臨床出現了一批新藥，對不同的分子靶標有靶向抑制作用，有望改善伴有特定分子標記的患者療效。有研究顯示新型免疫調節藥物來那度胺可靶向NF-κB、Ikaros等轉錄因子從而抑制MYC基因表達，對DEL及DHL患者顯示良好療效[10]，可考慮為MYC+DLBCL的一線方案。來那度胺聯合R-CHOP21方案用于治療112例初診DLBCL患者，平均年齡69歲，88%患者為Ⅲ～Ⅳ患者，平均隨診5.1年，5年PFS及OS分別為63.5%及75.4%，僅4例患者發生4～5級晚期毒性，治療相關第二腫瘤發生率較低，其他毒性反應輕微[11]。

綜上所述，DEL-DLBCL一線R-CHOP方案治療有效，但總體預后較差，對療效不佳或者復發/難治的患者可考慮含新藥如來那度胺的方案一線治療或者挽救治療。