放射性骨丟失機制與防護研究進展

邱新宇，閆玉潔，奚可迪，張琨嵐，胡文濤(蘇州大學，江蘇 蘇州，215123)

張 健(貴州中醫藥大學，貴陽，550025)

放射治療是控制或殺死癌癥患者腫瘤細胞最有效、不可缺少的方式之一，但是不可避免的會對周圍的正常骨組織造成損傷，通常可觀察到未成熟骨骼的生長障礙、放射性骨壞死、骨質疏松癥和病理性骨折，并在一定程度上影響患者的生活質量。如，宮頸癌、子宮內膜癌和前列腺癌患者接受放療后很可能出現盆腔功能不全性骨折[1-3]。最新動物實驗研究表明，電離輻射不僅引起照射部位骨丟失，非照射部位的骨組織也會出現，也即全身性的骨丟失[4-5]。并且，最早照射后一周內即可出現骨丟失現象[5-9]。

骨是一種動態平衡組織，成骨細胞的骨形成和破骨細胞介導的骨吸收之間的協調而不斷重塑[10]。電離輻射可直接影響這些骨組織細胞的存活、增殖、細胞周期、細胞活性、凋亡、分化和基因表達。研究電離輻射對多種骨組織細胞的影響，有助于更好地理解電離輻射導致的骨重建破壞機制。本文從動物水平和細胞水平兩個方面總結放射性骨丟失機制的研究現狀，并提出可能的防護措施。

1 電離輻射對骨組織的影響

1.1 電離輻射對動物骨微觀結構的影響

大多數實驗研究采用低傳能線密度(LET)類型的輻射，如X射線和γ射線，以臨床放療使用的劑量為參考。表1總結了已經發表的關于電離輻射對動物骨微觀結構的影響研究結果。文獻調研發現，X射線、質子束以及γ射線均可導致受照部位的骨丟失。就照射方式而言，不論全身照射和局部照射，還是單次照射和多次照射，均可導致嚴重的骨丟失。電離輻射對骨小梁以及皮質骨的影響不同。2 Gy質子或γ射線的全身照射可導致小鼠骨小梁微觀結構的破壞，然而，在皮質骨中卻沒有觀察到變化[7-11]。此外X射線(5或20 Gy)可導致骨小梁的顯著丟失，但是在后肢局部照射后的確觀察到皮質骨的密度增加[9, 12]。

一些動物研究不僅揭示了局部，還揭示了電離輻射對骨骼的系統性影響。不僅在照射部位，而且在非照射區域也檢測到骨丟失。Wright等[5]發現小鼠的右后肢接受2 Gy的X射線照射后，不僅破壞了受照區域的脛骨和股骨的骨小梁體積和微觀結構，也破壞對側后肢骨的微觀結構。與此研究相一致的是，當Sprague-Dawley大鼠右側脛骨和股骨遠端暴露于20 Gy的γ射線時，可發現全身性骨丟失。骨丟失不僅發生在照射的骨骼，而且發生在未照射的左肢[4]。進一步的研究表明，與受照射側的骨髓相似，未經照射的骨髓間充質干細胞的分化功能受到影響[4-13]。來自骨細胞或骨髓的信號可能會促進輻射誘導的破骨細胞的骨吸收[5-14]。這些結果表明，全身輻射誘導的骨丟失可能受到照射骨髓細胞的間接調節。需要說明的是，這些結果基于對整個后肢股骨和脛骨的輻照。最新研究發現，對單側小鼠股骨中段利用準直器對骨髓腔施加5 mm精確的輻照后，也發生系統性骨丟失現象[15]。輻射敏感組織骨髓可能是輻射導致系統性骨丟失的關鍵。然而，一些研究者卻發現，當右側脛骨干骺部在接受16 Gy局部照射時，沒有發現全身性骨丟失[16-17]。在他們的研究中，照射只是在一個以干骺端為中心的小的準直場中進行，避開了骨髓腔。

表1 電離輻射對動物骨微觀結構的影響

電離輻射除了破壞骨的微結構外，還破壞骨有機基質的成分，這可能是骨脆性增加的原因。采用拉曼光譜來分析電離輻射后骨的化學成分[18]，觀察到基質和礦物質的去極化顯著降低，且膠原交聯比率增加，并持續很長時間[18]。輻射誘導了骨骼糖基化的早期瞬時增加，這種異常改變了骨中的膠原基質。但是，對骨膠原含量沒有影響[19]。

一些研究顯示嚙齒動物暴露于電離輻射后造成骨密度增加。Wernle等[12]評估了X射線(5或20 Gy)局部照射后BALB/c小鼠的微觀結構與股骨強度之間是否存在相關性。發現皮質骨部分中骨密度呈劑量依賴性增加。盡管受照側肢骨量較高，骨強度仍未能維持。17.5 Gy X射線照射后兩周，照射后的脛骨也出現短暫的骨密度增加，這可能由于破骨細胞的數量立即減少導致[20]。應該指出的是，這些研究使用高劑量的電離輻射，并且表明增加的骨密度可能與減少的破骨細胞數目相關。

血管化在骨代謝中起著關鍵作用，提供對骨形成有積極影響的營養物質，氧氣和調節因子[21]。一些研究已經證明電離輻射可以直接減少血管分布并抑制新血管形成，這可能與電離輻射誘導的骨丟失有關。對大鼠的脛骨施加單次劑量(80 Gy)的X射線照射以誘導放射性骨壞死模型，隨后，大量的皮質骨和骨小梁被破壞。受照骨的血管也變少[22]。使用20 Gy的X射線照射破壞股骨遠端，導致整個股骨中不含骨髓間充質干細胞。四周后，骨髓間充質干細胞水平在股骨近端恢復，但在血管系統被破壞的照射部位沒有恢復[23]。如果在下頜骨照射后局部注射血管生成劑去鐵胺(DFO)，血管可以顯著改善。此外，照射后病理性骨折的骨愈合得到改善[24]。這表明血管形成減少可能與電離輻射誘導的骨丟失密切相關。

1.2 電離輻射對骨組織細胞的影響

骨是一個動態的組織，骨重建過程中有五種類型的骨組織細胞：骨髓間充質干細胞(BMSCs)，成骨細胞，骨細胞，造血干細胞和破骨細胞。成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收之間的骨重建平衡對維持骨的完整性和強度起著重要的作用[10]。在細胞水平，電離輻射可能對細胞存活、增殖、細胞周期分布、分化等產生不利影響，從而破壞骨重建的平衡。另一方面，在較低劑量下可以促進破骨細胞分化。表2總結了骨組織細胞對電離輻射的響應。

1.2.1骨髓間充質干細胞(BMSCs)

BMSCs是多能基質細胞，具有分化成各種細胞譜系的潛能，例如成骨細胞、骨細胞、脂肪細胞和軟骨細胞。電離輻射可以通過劑量依賴的方式負面影響BMSCs。Wang等[25]研究了電離輻射對Sprague-Dawley大鼠提取的BMSCs成骨分化能力的影響。與對照組相比，γ射線(0.25～10 Gy)可降低細胞的增殖能力、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP，一種成骨標志物)活性、以及礦化能力，且呈劑量依賴性的方式。同樣，γ射線也以劑量依賴的方式降低了大鼠BMSCs的細胞粘附、鋪展、增殖和成骨分化的能力[26]。

與成纖維細胞和造血譜系細胞相比，BMSCs具有較高的輻射抗性[27]。Nicolay等[28]研究了人類原代BMSCs和成纖維細胞之間放射敏感性的差異。與成纖維細胞相比，BMSCs的DNA損傷修復相關的基因表達較高，電離輻射并沒有誘導顯著的BMSCs的凋亡。即使在高劑量10 Gy的情況下，BMSCs仍能保持其分化能力。Green等[29]發現造血干細胞與BMSCs相比對輻射更敏感。同時，輻照誘導BMSCs向脂肪細胞分化的能力，進而抑制造血作用。另外，BMSCs也對碳重離子輻射具有抗性。Nicolay等[30]研究了人BMSCs對γ射線和碳離子輻照的放射敏感性。他們發現光子或碳離子輻照都不能改變細胞形態、粘附和遷移能力。它們的成骨分化也沒有改變。以2×9 Gy在一周的時間內分別暴露豬下頜骨后，分離出不同時間點的BMSCs發現增殖能力和成骨分化都沒有明顯改變[31]。然而，高劑量的單次照射在早期可引起BMSCs活性嚴重下降，但活性水平隨后逐漸恢復[23]。BMSCs相對放射線耐受的原因可能與其對DNA損傷的有效應答有關，并且激活DNA損傷檢查點和修復[30]。DNA損傷反應相關蛋白高表達(ATM、Chk2、DNA-PKcs、RAD51)和抗凋亡蛋白(Bcl-2和Bcl-xl)，最終抑制由電離輻射引起的細胞凋亡[32]。在DNA修復過程中，lamin B1通過抑制蛋白酶體介導的降解來穩定RAD51，然后促進RAD51依賴的同源重組[33]。

電離輻射照射可促進BMSCs成脂分化。2 Gy X射線照射后，受照的小鼠脛骨中觀察到骨髓脂肪增加近3倍[5]。大鼠右側脛骨和股骨遠端暴露于20 Gy的γ射線后，不僅在受照的骨骼中，而且在對側的后肢中都發生骨丟失和骨髓脂肪增多。在該模型中，照射后BMSCs的脂肪細胞分化增強，因為在照射的和未照射的肢體中分離出的BMSCs中RUNX2/PPARγ的表達比例均為下調。這些結果表明輻射引起的骨丟失部分是由BMSCs的分化改變介導的[4]。與成骨分化不同，電離輻射不會以劑量依賴的方式影響BMSCs的成脂分化。Huang等[26]研究了不同劑量的γ射線對大鼠BMSCs的影響，發現低劑量促進其成骨分化，高劑量抑制其分化。

1.2.2成骨細胞

成骨細胞來源于BMSCs，起到骨形成作用。電離輻射影響成骨細胞的存活和分化。通常，劑量小于2 Gy的X射線促進成骨分化，而較高劑量起到抑制作用。使用成骨細胞OCT-1細胞來研究對電離輻射的早期反應。1 Gy X射線照射后，成骨樣OCT-1細胞出現表征DNA雙鏈斷裂的γ-H2AX焦點，但大部分焦點在一天后消失[34]。結果表明，照射后成骨細胞可快速從DNA損傷中恢復。X射線也可以使OCT-1細胞的增殖速度明顯下降，這可能是由于細胞周期阻滯在G2期。然而，在成骨培養條件或標準條件下，細胞存活率沒有明顯差異[35]。與BMSCs類似，成骨細胞具有輻射抵抗性。低劑量的X射線對成骨細胞MC3T3-E1細胞的增殖沒有作用或甚至有正向作用[36, 37]。30 Gy的γ射線照射后，成骨細胞MC3T3-E1細胞仍然存活[38]。在動物研究中，當局部照射骨組織時，成骨細胞也表現出相對較強的輻射抗性。在接受2 Gy劑量照射的脛骨中成骨細胞數量沒有改變[5]。分離顱骨后，用X射線照射，劑量高達10 Gy時降低了成骨細胞的細胞總數，但不能誘導分離的原代成骨細胞凋亡[5]。然而，當脛骨近干骺端接受16 Gy的X射線照射時，凋亡的成骨細胞顯著增加，成骨細胞數量和骨形成率降低[18, 19]。成骨細胞凋亡發生在脛骨而不是顱骨成骨細胞的原因可能是所用劑量的不同。劑量高達16 Gy對細胞有更多的毒性作用。

劑量小于2 Gy的X射線可刺激成骨分化。例如，1 Gy的X射線增強了OCT-1細胞的成骨分化，表現為礦化骨結節形成增多[34]。然而，劑量為2 Gy和4 Gy時，礦化減少[35]。在使用小鼠顱骨細胞和MC3T3-E1細胞的研究中觀察到類似的結果。2 Gy的X射線增加了小鼠顱骨成骨細胞的分化和礦化。然而，在X射線劑量高于2 Gy時對成骨分化沒有影響，但在沒有毒性效應的情況下抑制DNA的合成[39]。同時，在相對低劑量如0.5和1 Gy時，MC3T3-E1細胞的成骨分化增強，堿性磷酸酶活性增強，礦化過程和成骨標志基因表達增加[36，37]。在一項大鼠研究中，低劑量照射被證明可以加速骨折愈合過程[36]。這些結果揭示了低劑量輻射在治療骨疾病的新療法中的潛在作用。

1.2.3破骨細胞

破骨細胞來自造血干細胞(HSCs)，并在骨吸收中發揮作用。HSCs具有極高的輻射敏感性。骨髓暴露于電離輻射導致輻射敏感的HSC及其祖細胞迅速死亡[29, 40]。已經發現在單次5 Gy或4次分次照射(4×5 Gy)照射后，后肢骨破骨細胞持續減少[9]。與成骨細胞相比，分化的破骨細胞或其祖細胞對電離輻射敏感。一項體外研究顯示，X射線降低了RAW264.7細胞和分化RAW-破骨細胞的細胞活性，但是對成骨細胞包括它們的成骨分化沒有影響[41]。

盡管破骨細胞及其祖細胞輻射敏感性很強，但較低劑量的電離輻射可以促進破骨細胞的分化[41]。一些研究表明電離輻射處理后骨吸收可較快發生[5-9]。體內和體外研究表明，通過電離輻射照射可促進破骨細胞形成。Willey等[6]進行的一項研究表明，全身照射2 Gy的 X射線可以使破骨細胞迅速活化。輻照3天后，脛骨中破骨細胞數量和破骨細胞表面積顯著增加，而成骨細胞表面積和血清中骨鈣素濃度沒有明顯變化。γ射線照射(2 Gy)后三天也導致脛骨小梁骨骨量的快速下降，同時破骨細胞表面增加[7]。Alwood等[8]也觀察到一致的結果：接受2 Gy的γ射線或重離子輻照導致松質骨在短短一周后礦物質迅速丟失。對鼠后肢骨進行局部照射來研究破骨細胞隨著時間的分化情況。小鼠接受單次5 Gy照射或4次分次照射(4×5 Gy)后，破骨細胞短暫增加，隨后長期消失。此外，由于破骨細胞的早期增加導致的骨丟失未能恢復[9]。γ射線和X射線照射可以上調破骨細胞前體RAW264.7細胞中的破骨細胞分化相關基因的表達[5，42]。我們最近的研究表明在較低劑量(1 Gy的X射線)下破骨細胞生成加速，但在較高劑量下被抑制[41]。此外，Willey等[6]和Alwood等[8]證明電離輻射能夠迅速增加體內骨吸收標志物的表達，如骨髓中的NF-κB配體受體激活劑(RANKL)和血清中抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)。RANKL是破骨細胞分化所需的細胞因子。RANKL在誘導破骨細胞分化過程中產生大量的活性氧(ROS)[43]。體外和體內研究也表明，氧自由基刺激破骨細胞的吸收[44]。由于電離輻射可迅速造成活性氧大量產生，這可能是電離輻射直接刺激破骨細胞分化的機制之一。

體內研究表明，電離輻射也可以促進骨髓細胞中促前破骨細胞生長因子的表達上升，如RANKL、腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子1(Csf1)、活化T細胞核因子1(Nfatc1)、單核細胞趨化蛋白-1(Mcp1)和白細胞介素6(IL6)[8]。接受照射的RAW264.7細胞與骨髓細胞共同培養可增強X射線對破骨細胞分化的促進作用[5]。即使高劑量的X射線(17.5 Gy)破壞所有的破骨細胞。三周后，破骨細胞恢復，并且增加的破骨細胞的數量比未經照射的骨中的破骨細胞數量要多[20]。這些結果表明，電離輻射可以直接促進破骨細胞分化，而且受到輻照的骨髓細胞釋放的某些細胞因子也可以間接促進破骨細胞的分化。

2 放射性骨丟失的預防和治療

2.1 抗氧化劑

電離輻射通常會誘導活性氧(ROS)的大量生成，增加氧化脅迫。電離輻射誘導的ROS的大量生成被認為是放射性骨丟失的主要原因之一。紊亂的細胞抗氧化系統可以加重電離輻射誘導的骨丟失。核轉錄因子Nrf2可以調節抗氧化酶基因的表達，在抗氧化應激中發揮重要的保護作用[45]。骨組織接受照射后通常伴隨著Nrf2的上調表達[8]。Nrf2表達缺失后，輻照可以加重骨丟失的程度，并伴隨著增加的氧化應激的程度[46]。電離輻射誘導的ROS可破壞骨髓腔的微環境，并且負向影響BMSCs的活力。當左側股骨遠端每天接受4 Gy連續5天的照射后，在受照射側股骨遠端以及非照射股骨近端并未發現BMSCs。輻照同時也導致股骨遠端和近端活性氧的生成。非照射側股骨活性氧的生成可能與活性氧從照射側骨髓腔擴散相關[47]。如果在照射前注射抗氧化劑維生素C，則可以減弱電離輻射X射線對骨髓的傷害。維生素C可以促進BMSCs的成骨分化能力和骨髓的血管生成能力[48]。Kondo等研究發現2 Gy的γ射線照射降低BMSCs的細胞活力，并伴隨著大量活性氧的生成。當在照射后使用抗氧化劑硫辛酸處理后，急性骨丟失的情況可以得到一定程度的緩解[49]。這些結果表明抗氧化劑的輻射防護作用可能與增加的BMSCs相關。

目前研究已經發現了一些具有輻射防護作用的抗氧化劑，如維生素C[48]、硫辛酸[49]、氨磷汀[50]、二氧化鈰納米顆粒(CeO2NP)[51]、亞硒酸鈉[52]等。這些抗氧化劑已經證實具有減弱氧化應激的效果，并且可以增加成骨細胞的存活。X射線可以劑量依賴性的抑制成骨樣細胞MC3T3-E1細胞的細胞存活、堿性磷酸酶活性以及成骨分化基因的表達。氨磷汀預處理則可以對MC3T3-E1細胞起到輻射防護作用[50]。輻照可以顯著降低骨細胞的數目，并且伴隨著增加的空的骨陷窩數量，氨磷汀同樣可以對骨細胞起到輻射防護作用[53]。CeO2NP可通過減弱X射線對成骨細胞的氧化應激來起到輻射防護作用。CeO2NP處理可以降低輻照導致的微核、胞內活性氧的生成以及胞外H2O2濃度[51]。硒元素可抑制X射線誘導的大鼠下頜骨的骨丟失，并且在去勢大鼠的骨組織修復過程具有輻射防護作用[52-54]。前面提到，電離輻射誘導ROS生成刺激破骨細胞分化是放射性骨丟失的重要機制。抗氧化劑的使用可能抑制破骨細胞生成。綜上所述，抗氧化劑的使用能夠挽救輻照對BMSCs和成骨細胞的抑制作用，可應用到癌癥接受放療病人放射性骨丟失的防護。

2.2 甲狀旁腺激素

由甲狀腺分泌的甲狀旁腺激素(PTH)參與到機體的鈣磷代謝過程。特立帕肽[Forteo，重組人PTH(1-34)]在2002年獲得美國食品藥品監督管理局批準上市，用于骨質疏松的治療。一些研究表明PTH對于電離輻射所致的骨損傷具有治療作用。大鼠左側后肢接受照射1 d后，每天并且連續8周進行PTH皮下注射。與接受照射且未經PTH處理組相比，PTH可以保護輻照導致的骨脆性增加。并且，PTH的輻射防護作用在停止PTH注射后效果消失[55]。已有研究表明PTH對成骨以及骨細胞具有輻射防護效應[17, 56]。Chandra等[17]人采用小動物輻照研究平臺(SARRP)對大鼠脛骨干骺端進行8 Gy的照射。他們發現輻照可導致顯著的小梁骨的骨丟失，并且伴隨著成骨細胞數目的減少以及活性降低。皮下注射PTH1-34可以抑制電離輻射導致的成骨細胞數目以及活性下降，并且抑制成骨細胞以及骨細胞的凋亡。Chandra等[57]對輻射防護的機制研究發現，PTH可通過促進DNA損傷修復以及降低凋亡的方式降低輻射對成骨細胞的損傷。PKA/β-catenin通路參與了PTH的輻射防護效應。這些結果表明PTH可應用在輻射導致的骨損傷治療。

2.3 去鐵胺

鐵代謝與骨骼健康密切相關。鐵過載或者鐵匱乏均會導致骨質疏松。研究表明，電離輻射可增加血清的鐵元素濃度水平[58-59]。這些結果表明，電離輻射可能會導致機體鐵過載，這可能是電離輻射導致骨丟失的機制之一。一些結果已經表明，鐵螯合劑(如去鐵胺)可以減弱電離輻射導致的骨丟失效應。在大鼠骨牽拉骨生成模型中，與輻照組相比，去鐵胺可以顯著促進骨連接速率，將骨量以及力學性能恢復到對照組水平[60]。去鐵胺也可以恢復放療后骨折恢復過程中的骨痂體積、礦化程度以及力學性能[61]。此外，局部注射去鐵胺可以增加血管生成，這可能是去鐵胺促進放療后骨折愈合進程的機制之一[24]。氨磷汀與去鐵胺聯合用藥具有更好的輻射防護效果[62]。我們的最新研究也發現去鐵胺在電離輻射誘導的系統性骨丟失中的治療作用。通過皮下注射去鐵胺降低機體的鐵儲水平后，可以抑制局部照射引起的系統性骨丟失。鐵螯合劑同樣可以在體外水平抑制輻照誘導的破骨細胞分化[15]。

2.4 雙磷酸鹽

雙磷酸鹽是一種治療骨質疏松的常用抗骨吸收藥物，其功能是作用于破骨細胞降低其活性并誘導凋亡[63]。如上所述，電離輻射可在一周內迅速導致骨丟失，并且伴隨著破骨細胞骨吸收活性的增加。抗骨吸收藥物可能抑制電離輻射對破骨細胞早期的促分化作用。動物實驗表明，接受X射線照射的小鼠，注射雙磷酸鹽(唑來膦酸)可以抑制骨小梁的骨丟失[64]。另外一項研究也表明接受皮下注射雙磷酸鹽(利塞膦酸鹽)可以抑制輻照小鼠導致的脛骨、股骨以及椎骨的骨丟失。此外，利塞膦酸鹽可以抑制輻照增加的破骨細胞數目、表面積以及血清破骨細胞分化標志物的濃度[65]。這些結果表明，雙磷酸鹽可通過抑制破骨活性減小輻照引起的骨丟失。需要注意的是接受放療的病人通常在治療初期接受較低的輻照劑量。在相對較低劑量輻照時，破骨細胞分化能力增加。隨著劑量的累積，造血系細胞以及破骨細胞出現凋亡。鑒于此，建議病人在放療初期采用抗骨吸收藥物進行放射性骨丟失的預防以及治療。

2.5 力學刺激

力學刺激是一種有效的可以促進骨形成并增強骨強度的方法。在多種骨丟失模型中，力學刺激可以緩解甚至完全抑制骨質的丟失[10]。Shirazi-Fard等[66]研究表明力學刺激也對接受輻照的骨組織具有保護作用。小鼠接受2 Gy的鐵重離子輻照后，連續5個月對小鼠脛骨進行縱向壓力的刺激。結果顯示力學加載可以增加松質骨的骨量以及骨形成速率。然而脛骨中段皮質骨部分，力學加載則不能恢復電離輻射降低的骨形成速率。力學刺激不僅可以促進新骨形成，在力學加載部位也可以抑制骨吸收[67]。具體的機制可能與力學敏感骨細胞對破骨細胞的調控相關[68]。一些研究已經表明，力學加載可以降低骨細胞的RANKL以及硬骨素的表達，從而抑制破骨細胞分化同時促進骨形成過程[69-70]。這些發現表明力學加載可能是一種有效的治療放射性骨丟失的治療手段。

2.6 硬骨素抗體

硬骨素主要由骨細胞分泌，作用于成骨細胞并抑制其分化。硬骨素可以與Wnt受體LRP4/5/6結合，從而拮抗經典的Wnt信號通路[71]。研究表明，電離輻射可以刺激骨細胞硬骨素的表達[16,72]。當使用硬骨素單抗降低機體內硬骨素的水平，輻照所引起的骨丟失得到減輕。硬骨素抗體對成骨細胞具有輻射保護作用，其機制是通過促進DNA損傷修復從而減弱成骨細胞的凋亡[16,57]。此外，硬骨素抗體可以部分抑制BMSCs的成脂分化能力[16]。綜上所述，硬骨素抗體治療可能是一種新的潛在的放射性骨丟失治療方法。

3 結論與展望

骨重塑涉及多種骨組織細胞，因此，開展電離輻射對骨組織細胞影響的研究十分必要。然而，電離輻射效應強度取決于輻射時所接受的劑量。越來越多的結果表明，與BMSCs和成骨細胞相比，破骨細胞的抗輻射能力較差。一些研究人員采用相對較低的劑量(通常小于2 Gy)，證明電離輻射誘導的骨丟失是由于快速激活的破骨細胞和增強的BMSCs的成脂分化[5-9]。此外，使用高劑量(通常大于10 Gy)的研究顯示，被破壞的骨骼結構與BMSCs和成骨細胞的存活和成骨分化下降有關[11, 18, 42, 43, 50]。這些發現意味著在應用保護措施時應考慮吸收劑量。在臨床實踐中，放射治療通常使用劑量為1.8～2.2 Gy /次，總劑量通常超過50 Gy。由于骨組織細胞的放射敏感性和分化對電離輻射的不同響應，所以不同劑量下的放射性骨丟失機制可能不同。在應用相應的治療和預防措施時應考慮使用的劑量。由于在放療開始時，由于骨組織接受較低的劑量，破骨細胞很可能會被激活，骨丟失迅速發生。此時優先選用抗骨吸收試劑。隨著放療的不斷進行，吸收劑量逐漸增加，造成成骨細胞功能障礙，大部分破骨細胞死亡。此時優選具有對成骨細胞具有保護效應的試劑。