喹硫平緩釋片治療成人精神分裂癥有效性和安全性的Meta分析

李 超，楊子賢，張 田，李 婷，薛 薇，譚 玲（.北京醫院藥學部/國家老年醫學中心/藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室，北京 00730；.北京醫院臨床試驗研究中心/國家老年醫學中心，北京 00730）

精神分裂癥（schizophrenia）是一種以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環境的不協調為主要特征的嚴重的精神障礙疾病，在世界人口中的患病率大約為1%[1]。精神分裂癥的病程較慢，重復發作的概率較高，而且影響發病的致病因子仍不明確，一部分患者甚至有自殺、自傷和自虐傾向，對社會和患者家庭造成沉重的負擔[2-4]。目前臨床常用的治療措施主要以抗精神病藥物為主。喹硫平（quetiapine）是一種新型非典型多受體作用抗精神病藥，喹硫平普通片每天需服藥2次，而新型喹硫平緩釋片只需每天服藥1次，在不降低療效的前提下提高了患者的依從性[5]。國內外已陸續開展了多項臨床試驗，喹硫平緩釋片表現出良好的療效以及可靠的安全性和耐受性，但是缺乏相關的系統評價和評估。本研究對喹硫平緩釋片的臨床有效性、安全性進行Meta分析，以更好的指導臨床實踐和提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：1）研究對象：成年精神分裂癥或雙向情感障礙患者；2）干預措施：喹硫平緩釋片單藥治療，劑量和療效不限；3）對照措施：安慰劑、其他陽性對照藥、喹硫平普通片，劑量和療效不限；4）結局指標：不限定；5）研究類型：公開發表的隨機對照試驗（random controlled trial，RCT）研究。排除標準：1）普通綜述；2）無法獲得全文的文獻；3）動物實驗；4）內容與本研究無關。

1.2 檢索策略

計算機檢索Medline、PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）等數據庫，檢索關鍵詞為“喹硫平緩釋片”、“隨機對照試驗”、“extended release quetiapine fumarate”、“quetiapine XR”、“random controlled trial”、“RCT”，檢索時間為自建庫至2019年9月。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價

由兩位評價員根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選，根據事先設計好的資料提取表提取數據，采用Jadad評分量表對納入研究方法學進行質量評價，并交叉核對，如遇分歧通過討論或咨詢第三位評價者予以解決。

Jadad評分量表：①是否采用隨機分組序列，產生方法是否正確；②是否應用隨機化隱藏，方法是否正確；③是否采用雙盲法；④是否對退出及失訪的病例數和退出理由進行了詳細的描述。1 ～ 3分視為低質量，4 ～ 7分視為高質量。

1.4 證據分析

對于納入的RCT研究，采用Cochrane協作網提供的Revman 5.3軟件進行分析。利用Meta分析森林圖顯示結果，用優勢比（odds ratio，OR）作為合并統計量，計算其95%可信區間（confidence intervals，CI），對各研究指標進行異質性檢驗。若同質性良好（P ＞ 0.10，I2≤ 50%），采用固定效應模型，反之，則采用隨機效應模型。若異質性明顯，只做描述性分析。連續性資料采用均數差（MD）及其95%CI作為合并效應量，二分類變量采用OR及其95%CI作為合并效應量，以P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共檢出257篇文獻，經過逐步篩選，最終納入RCT 12篇（含11項試驗），文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 The flow chart of the literature screening

2.2 納入研究的基本特征與質量評估

納入的12篇臨床研究中，3篇對比了喹硫平緩釋片和利培酮，4篇對比了喹硫平緩釋片和魯拉西酮，3篇對比了喹硫平緩釋片和喹硫平普通片，2篇對比了喹硫平緩釋片和安慰劑，詳見表1。在方法學質量評價方面，納入的文獻Jadad評分在2 ～ 4分，詳見表2。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效性 1）陽性與陰性癥狀量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）總分數：PANSS總分數是評價精神分裂癥有效性的重要指標，本研究共列入5項RCT研究，參與患者達1474例。分別對各亞組進行異質性檢驗，I2均大于50%，表明各亞組研究之間具有異質性，因此采用隨機效應模型進行統計分析，詳見圖2。結果顯示，合并后MD為-7.11，95%CI[-12.7，-1.53]，P = 0.01，喹硫平緩釋片組和對照組在改善PANSS評分方面具有統計學差異。在亞組分析中，喹硫平緩釋片與安慰劑、利培酮相比，具有顯著性差異，P值分別為＜ 0.000 1、0.007。上述結果表明喹硫平緩釋片在PANSS評分方面與安慰劑相比是有效的，與利培酮相比具有顯著優勢。2）臨床療效總評量表-嚴重度（clinical global impression scale，CGI-S）分數：共4篇文獻納入此分析，參與患者達1329例。采用隨機效應模型進行分析，見圖3。 結果顯示，合并后MD為-0.42，95%CI[-0.85，0.02]，P = 0.06。在亞組分析中，喹硫平緩釋片與利培酮相比，MD = -0.63，95%CI[-1.01, -0.26]，P = 0.000 8，說明喹硫平緩釋片在改善患者CGI-S評分方面，較利培酮相比具有顯著優勢。

表 1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis

表 2 納入研究質量評價表Tab 2 Quality evaluation tablet of the included studies

圖2 喹硫平緩釋片與其他藥物相比的PANSS評分Fig 2 PANSS scores of quetiapine XR compared with other drugs

2.3.2 安全性 共納入12篇文獻，結果顯示喹硫平緩釋片與利培酮相比，可顯著減少失眠癥狀，OR =0.53，95%CI[0.34，0.85]，P = 0.008；同時，喹硫平緩釋片較利培酮相比，可顯著降低高泌乳素血癥的發生率，OR = 0.09， 95%CI[0.02，0.39]，P = 0.001。但在嗜睡、鎮靜方面，喹硫平緩釋片作用弱于利培酮，其OR、95%CI分別為1.74[1.18，2.56]和1.97[1.06，3.67]，P值分別為0.005，0.030。與魯拉西酮相比，喹硫平緩釋片可顯著降低患者焦慮的發生，其OR =0.33，95%CI[0.11，0.99]，P = 0.050。與安慰劑組相比，喹硫平緩釋片能夠明顯增加患者體重，在其他不良反應方面，喹硫平緩釋片與其他對照組相比，差異并不明顯。詳見表3。

圖3 喹硫平緩釋片與其他藥物相比的CGI-S評分Fig 3 CGI-S scores of quetiapine XR compared with other drugs

3 討論

本研究運用循證方法，評價喹硫平緩釋片治療精神分裂癥的有效性和安全性。利用Meta分析的手段，對納入的12篇RCT研究進行了分析。有效性方面，通過對PANSS總分和CGI-S兩個評分進行分析，結果表明喹硫平緩釋片與安慰劑組相比，具有顯著的優勢，說明喹硫平緩釋片治療精神分裂癥療效顯著。喹硫平緩釋片較利培酮相比，可顯著降低這兩類評分，提示其在這兩個指標上較利培酮效果更好；但是喹硫平緩釋片與魯拉西酮相比，評分幾乎一致，沒有統計學差異。

喹硫平常見不良反應為頭暈、嗜睡、直立性低血壓、心悸、口干、食欲不振和便秘；亦可引起體重增加、腹痛，無癥狀性ALP增高，血總膽固醇和甘油三酯增高；錐體外系不良反應少見；偶可引起興奮與失眠[18]。本研究中我們共納入了頭痛、失眠、嗜睡、惡心、體重增加、鎮靜、焦慮等11項不良反應，喹硫平緩釋片分別與魯拉西酮、利培酮、喹硫平普通片及安慰劑比較，僅涉及6個比較具有顯著性差異，分析原因可能是目前關于喹硫平緩釋片的臨床研究太少，導致納入文獻數量較少（每項分析僅1 - 5篇），從而導致分析不全面，進而影響統計學數據。從表3中也可以看出，在眾多比較分析中，OR ＜ 1的有10項，提示喹硫平緩釋片在這些比較中具有一定的優勢，但是由于文獻數量或者其他方面的原因，并不具有顯著性差異。

表 3 喹硫平緩釋片與其他藥物相比不良反應發生情況Tab 3 Adverse effects of quetiapine XR compared with other drugs

本研究納入的 12 篇文獻均采用隨機對照臨床試驗，且試驗組和對照組患者在病種、性別、年齡及病情程度等方面分布均衡，具有可比性。文獻質量總體評價較高，其中7篇評分在3分以上。但是也存在一些局限性：喹硫平緩釋片與其他藥物相比的研究相對較少，對結果的解釋可能會存在一定的影響；目前的研究主要集中在國外，涵蓋北美、澳洲、歐洲等地區，亞洲地區沒有相關文獻報道，這可能會對結果造成一定的發表偏倚。因此，尚需更多高質量的文獻來支持和驗證本文的觀點。