環孢素A治療急性心肌梗死有效性的Meta分析

再灌注治療是緩解心肌缺血和減少心肌梗死面積的最重要治療方法。然而再灌注治療心肌梗死的同時，也存在加重心肌損傷的可能，即引起缺血/再灌注損傷[1-2]。環孢素A是一種常用的免疫抑制劑，有研究表明其在許多動物實驗中有減少心肌梗死面積的作用，有1篇Meta分析提示環孢素A在動物模型上可以減少心肌梗死面積[3-4]。然而CYCLE試驗公布的結果卻與之相矛盾。本研究對心肌梗死病人再灌注前使用環孢素A的臨床對照試驗進行Meta分析，評價其有效性，為臨床合理應用提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照研究，無論是否采取盲法。

1.1.2 研究對象 進行了再灌注治療的急性心肌梗死病人。

1.1.3 干預措施 試驗組：研究對象進行再灌注治療前靜脈注射環孢素A，藥物劑量和頻次不限。對照組：研究對象進行再灌注治療前注射等量的安慰劑。

1.1.4 結局指標 病人全因死亡率、心肌梗死溶栓療法(TIMI)血流Ⅲ級發生率、左心室射血分數等指標。

1.1.5 排除標準 觀察性研究、重復發表、未獲得全文的研究；重要資料報告不全且聯系作者未回復者；動物實驗及非原始文獻；統計方法有誤。

1.2 文獻檢索 系統檢索Cochrane圖書館、PubMed、Wiley、Ovid、Clinical Trials.gov、中國知網(CNKI)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫建庫至2017年10月的文獻。中文檢索詞：“急性心肌梗死”“再灌注損傷”“環孢素A”，英文檢索詞：“myocardial infarction”“cyclosporine”“reperfusion injury”。

1.3 資料提取 瀏覽所有檢索出的文獻標題和摘要，排除不符合納入標準的文獻后，通讀可能契合納入標準的文獻。使用統一的數據提取表提取資料，主要包括：①標題、文獻著者、發表時間；②研究對象的一般情況、干預措施；③結局指標。

1.4 統計學處理 采用RevMan 5.1軟件。計量資料采用均方差(MD)及其95%置信區間(CI)，計數資料采用相對危險度(RR)或比值比(OR)及其95%CI為療效分析統計量。當各研究結果間統計學異質性可能接受(P>0.05，I2<50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析。若存在統計學異質性(P<0.05，I2>50%)，必要時分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，可采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本情況 共檢索出文獻520篇，其中中文文獻101篇，英文文獻417篇，通過其他途徑獲取相關文獻2篇。最終入選5篇文獻[5-9]，均為英文文獻。檢索流程詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻一般特征 最終納入的文獻發表于2008年—2016年，共1 149例病人，其中試驗組776例，對照組790例。試驗組均在再灌注治療前靜脈注射2.5 mg/kg的環孢素A，對照組注射等量的生理鹽水。注射藥物與心肌梗死發作的時間間隔以及與再灌注治療的時間間隔所有文獻均未描述。納入文獻的一般特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

注：T為試驗組；C為對照組

2.3 文獻質量 采用Jadad評分標準評判文獻質量。5篇文獻均為高質量文獻。由于納入文獻少而未對其發表偏倚進行評價。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 PCI術后TIMI血流Ⅲ級的發生率 4項研究[5-8]提及PCI術后TIMI血流Ⅲ級的發生率，各研究不存在異質性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示：兩組TIMI血流Ⅲ級的發生率比較差異無統計學意義[RR=0.97，95%CI(0.94，1.00)，P=0.09]。表明給予環孢素A并不能提高TIMI血流Ⅲ級的發生率。詳見圖2。

圖2 PCI術后TIMI血流Ⅲ級發生率比較的森林圖

2.4.2 PCI術后左心室射血分數 5項研究[5-9]提及PCI術后左心室射血分數，各研究存在異質性(P=0.004，I2=74%)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示：兩組PCI術后左心室射血分數比較差異無統計學意義[WMD=1.12，95%CI(-0.86，3.11)，P=0.27]。表明環孢素A并不能提高病人PCI術后左心室射血分數。詳見圖3。

圖3 PCI術后左心室射血分數比較的森林圖

2.4.3 PCI術后全因死亡率 3項研究[6-8]提及PCI術后全因死亡情況，各研究存在異質性(P=0.48，I2=0%)，采用隨機效益模型，Meta分析結果顯示：兩組全因死亡發生情況比較差異無統計學意義[OR=1.18，95%CI(0.76，1.82)，P=0.46]。詳見圖4。

圖4 PCI術后全因死亡率比較的森林圖

3 討 論

在心肌缺血再灌注損傷發生后，線粒體是一項決定心肌細胞是否死亡的重要因素，而線粒體通過通透性轉換孔開放(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)可引起心肌細胞凋亡或壞死[2]。環孢素A保護心臟的機制除了通過抑制MPTP外[2]，還存在促進氯離子外流，加強細胞的容量調節作用[10]，抑制鈣磷調節酶[11]以及內質網應激途徑[12]，與親環素D相結合，通過抑制其介導的RIPK1-RIPK3-MLKL依賴性程序性死亡，都可以減少心肌梗死面積，改善病人預后[11-13]。Hausenloy等[14]的研究表明在體外大鼠心臟心肌再灌注模型使用環孢素A可減少梗死面積，試驗結果提示環孢素A組較對照組心肌梗死面積明顯減少，此后又有Matsubara等[15]在兔的再灌注模型，以及Zalewski等[16]在豬的再灌注模型試驗中均提示環孢素A可減少心肌梗死面積。Piot等[5]進行了臨床試驗，共58例病人納入研究，分為環孢素A組和生理鹽水對照組，在行介入治療前給予試驗組2.5 mg/kg的環孢素A，而對照組給予等量的生理鹽水，最終的實驗結果表明環孢素A可以減少心肌梗死面積。Cung等[7]選取經皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死病人，在介入治療前給予試驗組環孢素A，給予對照組(396例)等量生理鹽水，通過觀察1年全因死亡、心力衰竭、心室重塑等相關指標，并未發現兩組之間差異有統計學意義。同樣Ghaffari等[8]在急性心肌梗死病人溶栓前使用環孢素A，同樣也未取得理想效果。

目前盡管有相關的理論支持，但環孢素A在心肌梗死相關的臨床試驗中并未顯示出其應有的效果?？赡芘c以下原因相關：①時間窗，環孢素A的治療窗比較窄，在血漿濃度(0.5～2.0 mol/L)時有效，而較高劑量(≥5 mol/L)時有效性喪失[8]；②藥物分布，環孢素A在體內可能分布不均，尤其是在冠狀動脈，其實際劑量可能小于有效劑量(0.5～2.0 mol/L)；③心肌梗死時間，長時間的心肌缺血不僅導致更嚴重的局部缺血/再灌注損傷，而且還影響所采用的心臟保護策略的功效[17]；④環孢素種類不同，Hausenloy等[18]在對環孢素A的臨床研究發現，應用的環孢素類藥物不同對心肌缺血再灌注損傷進行臨床試驗會得出不同的結果；⑤合并疾病，Huhn等[19]的研究提示對于患有糖尿病的大鼠再灌注前使用環孢素A以減少梗死面積，其表現出抵抗效果，但是也有研究指出，糖尿病、高血壓和血脂異常對臨床結局沒有增加不利影響[14]。

盡管在動物試驗中環孢素A取得了許多陽性結果，但是根據目前的臨床試驗，仍不能在臨床中發揮其作用，未來需要更多的基礎研究，明確其在心肌再灌注損傷中的確切機制，通過動物試驗來驗證其有效性，為大規模的臨床試驗提供理論基礎，從而使其可以安全、有效地為臨床服務。