奧氮平與氟哌啶醇治療精神分裂癥的效果比較及對血清炎癥因子的影響

費 沛

精神分裂癥是一種病因復(fù)雜的重度精神疾病，患者一般無明顯的智能障礙和意識障礙，多表現(xiàn)為感知、思維、情感、意志行為等多方面的障礙，可有注意力、記憶力、抽象思維和信息整合等方面的認(rèn)知功能損害［1］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在精神分裂癥的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，且經(jīng)抗精神病藥物治療后，患者血清中檢測到多種炎性因子水平發(fā)生變化［2］。該研究分別采用奧氮平、氟哌啶醇治療精神分裂癥，并觀察其對患者認(rèn)知功能、血清炎癥因子水平等的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年9月—2018年6月于筆者所在醫(yī)院就診的96例精神分裂癥患者為受試對象。其中男54例，女42例；年齡24～40歲，平均（31.40±5.65）歲；病程 1～7 年，平均（4.35±2.02）年；受教育年限 9～15 年，平均（12.07±2.37）年。 采用隨機(jī)數(shù)字表法，將受試者分為試驗組和對照組，各48例，兩組入院時的一般資料均衡可比（P＞0.05），具體臨床資料見表1。該研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：入選患者符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版 （CCMD-3）中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且2名工作時間大于3年的精神科醫(yī)師診斷一致；年齡18～45歲；初中及以上文化程度；病程不超過10年；患者及其家屬對該研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病者；腦損傷等器質(zhì)性病變導(dǎo)致的精神障礙者；濫用精神活性物質(zhì)者；3個月內(nèi)接受過電休克治療者；對該研究所用藥物存在禁忌或不耐受者。

1.2治療方法試驗組予以奧氮平 （生產(chǎn)企業(yè)：Lilly del Caribe Inc； 規(guī)格：5 mg； 批準(zhǔn)文號：H20160497），初始劑量為5 mg/d，根據(jù)后期患者病情變化與耐受程度調(diào)整劑量后維持劑量不變；對照組予以氟哌啶醇（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：10 mg；國藥準(zhǔn)字：H20010799），初始劑量為10 mg/次，1次/d，根據(jù)病情變化酌情調(diào)整劑量，劑量范圍10～20 mg/d。兩組患者上述用藥療程均持續(xù)8周。

表1 兩組患者一般資料比較［x±s，例數(shù)（%）］

1.3觀察指標(biāo)（1）精神癥狀評估［3］：采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評估精神癥狀的嚴(yán)重程度，量表包含陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理共三個維度，分值越高，表明精神分裂癥狀愈嚴(yán)重，由2名工作時間大于3年的精神科醫(yī)師進(jìn)行評估。（2）認(rèn)知功能［4］：采用持續(xù)性操作測驗（CPT）評估患者注意力，記錄患者平均反應(yīng)時；采用威斯康星卡片分類實驗（WCST）檢測患者的執(zhí)行功能，即患者根據(jù)過往經(jīng)驗概括、分類、工作記憶、心理靈活性、認(rèn)知轉(zhuǎn)移的能力，記錄其完成分類數(shù)與持續(xù)性錯誤數(shù)；采用成人韋氏智能量表（WAIS）評估其工作記憶功能，記錄其中的數(shù)字廣度檢查項目，由2名工作時間大于3年的精神科醫(yī)師進(jìn)行評估。（3）血清炎性因子水平：分別于治療前后采集患者空腹肘靜脈血5 ml，3000 r／min離心 10 min后留取上清液，置于－80℃冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較進(jìn)行χ2檢驗，等級資料分析采用秩和檢驗，計量資料使用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組精神癥狀比較治療8周后，兩組PANSS陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理對比無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表 2。

表2 兩組精神癥狀評分比較（x±s，分）

2.2兩組治療前后認(rèn)知功能比較治療8周后，對照組CPT反應(yīng)時、WAIS數(shù)字廣度較治療前無顯著變化 （P＞0.05），WCST完成分類數(shù)較治療前提高，WCST持續(xù)性錯誤數(shù)較治療前降低：試驗組CPT反應(yīng)時、WCST持續(xù)性錯誤數(shù)均較治療前降低，WCST完成分類數(shù)、WAIS數(shù)字廣度均較治療前升高，且治療后兩組患者上述指標(biāo)均有統(tǒng)計學(xué)差異 （P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后認(rèn)知功能比較（x±s，分，n=48）

2.3兩組治療前后血清炎性因子水平比較治療8周后，兩組患者血清IL-6、IL-17水平均較治療前明顯下降，試驗組明顯低于對照組（P均＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血清炎性因子水平比較（x±s，ng/L，n=48）

2.4兩組不良反應(yīng)比較試驗組出現(xiàn)胃腸道癥狀1例、失眠2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%（3/48），對照組出現(xiàn)胃腸道癥狀2例，皮疹1例，失眠1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%（4/48），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.154；P=0.695）。

3 討論

精神分裂癥是一種慢性精神疾病，氟哌啶醇為經(jīng)典一代抗精神病藥物，在第二代抗精神病藥物廣泛應(yīng)用的背景下，其仍然以療效確鑿、起效快、價格低廉、抗精神作用時間長、服用劑量小、不良反應(yīng)輕微等優(yōu)勢，在治療精神病性癥狀時具有優(yōu)勢［5］。非典型抗精神藥物如奧氮平具有較理想的陰性癥狀改善效果以及較少的錐體外系癥狀等優(yōu)勢，可有效阻斷神經(jīng)中樞亢奮，進(jìn)而改善癥狀［6］。

精神分裂癥患者多存在不同程度的認(rèn)知功能障礙，包括注意力、記憶力、抽象思維、執(zhí)行、信息整合等方面，這也是精神分裂癥患者社會功能受損的主要體現(xiàn)［7，8］。 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害在記憶、注意力、執(zhí)行方面的體現(xiàn)尤為顯著［9，10］。 該研究針對采用奧氮平與氟哌啶醇治療的兩組首發(fā)精神分裂癥患者予以此三項認(rèn)知與執(zhí)行功能評估和對比，旨在明確首發(fā)精神分裂癥采用奧氮平治療對認(rèn)知功能各領(lǐng)域的可能影響。該研究結(jié)果顯示，治療8周后，兩組PANSS陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理對比無顯著差異，提示奧氮平與氟哌啶醇對精神癥狀改善效果相當(dāng)。另外，對照組CPT反應(yīng)時、WAIS數(shù)字廣度較治療前無顯著變化，WCST完成分類數(shù)較治療前提高，WCST持續(xù)性錯誤數(shù)較治療前降低，試驗組CPT反應(yīng)時、WCST持續(xù)性錯誤數(shù)均較治療前降低，WCST完成分類數(shù)、WAIS數(shù)字廣度均較治療前升高，且治療后兩組患者上述指標(biāo)均有顯著差異。

過往針對奧氮平對WCST實驗的臨床結(jié)果，既有陰性結(jié)果，也有陽性結(jié)果，導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)不一致的可能原因，或許與研究處于疾病的不同階段，觀察時間長短不一致，或受試者的主動練習(xí)等因素有關(guān)［11，12］。 CPT 任務(wù)可在一定程度上反映患者注意力維持的能力，較長的反應(yīng)時間與持續(xù)注意能力的缺損有關(guān)；WCST測查患者根據(jù)過往經(jīng)驗進(jìn)行概括、分類、工作記憶、心理靈活性、認(rèn)知轉(zhuǎn)移的能力，其常用的評定指標(biāo)包括正確反應(yīng)數(shù)、完成分類數(shù)、錯誤反應(yīng)數(shù)、非持續(xù)性錯誤反應(yīng)數(shù)、持續(xù)性錯誤反應(yīng)數(shù)五種，該研究選用完成分類數(shù)與持續(xù)性錯誤數(shù)兩種與精神分裂癥關(guān)系最為密切的兩項作為觀察指標(biāo)；WAIS數(shù)字廣度可測查患者的注意力和短時記憶能力［13］。因此，雖然兩種藥物對于精神癥狀的改善效果無顯著性差異，但奧氮平對認(rèn)知功能的改善更為顯著。奧氮平具有強(qiáng)效的5-HT2A受體拮抗作用，可促進(jìn)前額葉皮質(zhì)多巴胺的釋放［14］；同時其對前額葉皮質(zhì)卻腎上腺素 （NE）、大腦乙酰膽堿（Ach）的釋放也有明顯的促進(jìn)作用，前葉皮質(zhì)多巴胺、NE在注意力、記憶、執(zhí)行功能中發(fā)揮重要作用，而Ach也與記憶功能密不可分［15］。奧氮平的以上藥理學(xué)特點可解釋其改善精神分裂癥神經(jīng)功能的優(yōu)勢。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究，在首發(fā)精神分裂癥未經(jīng)藥物治療的患者血清中可檢測到IL-6、IL-17、IL-1β等炎性因子水平升高，也即是精神分裂癥存在一定的免疫激活現(xiàn)象［16］。該研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后血清IL-6、IL-17均較治療前降低，這一結(jié)果可佐證精神分裂癥是一種炎癥性疾病的假說。在急性發(fā)病時，機(jī)體炎性因子水平升高，經(jīng)抗精神藥物治療后，不僅精神癥狀有所緩解，炎癥反應(yīng)也受到抑制，表現(xiàn)為炎性因子水平下降。就該研究結(jié)果而言，試驗組患者治療后血清IL-6、IL-17水平均低于對照組，提示奧氮平可在一定程度上緩解炎癥反應(yīng)。據(jù)相關(guān)研究表明，機(jī)體炎癥反應(yīng)與精神分裂患者的認(rèn)知功能缺損有一定關(guān)系，這也可作為奧氮平對于認(rèn)知功能改善更為顯著的可能解釋之一。另外，用藥期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，胃腸道癥狀、失眠等不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示藥物不良反應(yīng)少。

綜上所述，奧氮平對精神癥狀的緩解效果與氟哌啶醇相近，但其對于認(rèn)知功能的改善更為顯著，可更有效地控制機(jī)體炎性因子水平，且不良反應(yīng)少。