成纖維細胞生長因子-23與慢性腎臟病患者礦物質代謝紊亂的相關性研究

胡志娟，史亞男，劉瓊，董春霞，牛凱，劉冰

（河北省人民醫院 腎內科，河北 石家莊 050051）

慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂（chroic kidney disease-mineral bone disorder, CKD-MBD）是 指 由 腎功能下降引起的礦物質和骨代謝異常的系統性病變。可表現為血清鈣、磷、全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone, iPTH）、維生素D 代謝異常，骨的轉換、礦化、容量、線性生長或強度的異常，以及血管或其他軟組織的鈣化[1]。CKD-MBD 與心血管疾病和骨折風險增加相關，且伴有高病死率[2]。改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）推薦從CKD 3 期開始監測血清鈣磷、甲狀旁腺激素（PTH）、堿性磷酸酶活性、25-羥維生素D[1]。在CKD 患者中，成纖維細胞生長因子 23（fibroblast growth factor 23, FGF-23）的升高先于血磷和PTH 升高。脈搏波傳導速度（pulse wave velocity, PWV）能反映動脈順應性僵硬度，比較常用的測量部位 是頸-股動脈、肱-踝動脈（Ba）、頸-踝動脈及頸-橈動脈[3]。本研究觀察慢性腎臟病非透析患者的血清鈣、磷、iPTH、25-羥維生素D、FGF-23 水平及baPWV，并探討FGF-23 與上述指標的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年9月河北省人民醫院腎內科CKD 1～5 期患者206 例。其中，男性125 例，女性81 例；年齡（43.67±11.32）歲。選取本院體檢中心健康者35 例作為對照組。其中，男性19 例，女性16 例；年齡（42.36±12.01）歲。各組一般情況見表1。納入標準：①腎損害＞3個月，包括有或無腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR）降低。而腎損害是指腎臟的結構或功能異常，包括腎臟影像學檢查異常或 血、尿成分異常；②GFR＜60ml/（min?1.73 m2）＞3 個月，有或無腎損害現象。排除標準：①合并急性腎損傷；②各種自身免疫性腎損傷如狼瘡性腎炎；③患有惡性腫瘤；④有嚴重的肝臟疾病，如肝硬化、急慢性肝炎等； ⑤原發性甲狀旁腺功能亢進；⑥患有嚴重肺功能障礙 或肺功能不全；⑦嚴重感染，血常規白細胞計數＞10× 109個/L；⑧妊娠期或哺乳期婦女；⑨既往3 個月內使用免疫抑制劑者；⑩已經開始進入腎臟替代治療者。研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 觀察項目及方法

估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）采用CKD 流行病合作工作組方程（chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI）計算[4]。男性≤62 eGFR=144×（Scr/0.7）-0.329×（0.993）Age；＞62 eGFR=144×（Scr/0.7）-1.209×（0.993）Age；女性≤ 80 eGFR=141×（Scr/0.9）-0.411×（0.993）Age；＞80 eGFR=141×（Scr/0.9）-1.209×（0.993）Age；CKD 分期是按照eGFR[ml/（min?1.73 m2）][5]，≥90 為CKD 1 期（CKD 1期組），60～89 為CKD 2 期（CKD 2 期組），45～59為CKD 3a 期（CKD 3a 期組），30～44 為CKD 3b期（CKD 3b 期組），15～29 為CKD 4 期（CKD 4 期組），＜15 或透析為CKD 5 期（CKD 5 期組）。血清25-羥維生素D＜20 ng/ml 為缺乏，20.0～29.9ng/ml 為不足，30.0～60.0ng/ml 為正常[6]。血清鈣、磷、肌酐、白蛋白的檢測在Beckman 全自動生化分析儀完成（AU680，美國貝克曼庫爾特公司）；iPTH 及25-羥維生素D 的測定采用電化學發光法（美國羅氏公司）；收集各組患者血清，酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA） 檢測 FGF23 濃度（美國R &D Systems 公司），采用分離膠-促凝真空采血管收集所有受試者清晨空腹靜脈血4ml，自然凝固20min 后以4000r/min 離心15min，所收集上清標本貯存于-80℃冰箱冷凍保存。采用日本歐姆龍BP-203PRE Ⅲ型全自動動脈硬化檢測儀測量肱踝脈搏波傳導速度（brachi al-to-ankle pulse wave velocity, baPWV）。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間均數比較采用t檢驗（或t'檢驗），多組間差異比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗；采用Spearman 或者Pearson雙變量相關分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般臨床資料的比較

各組的性別、年齡及體重指數（body mass index, BMI）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。各組收縮壓和舒張壓比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；與對照組比較，CKD 3a～5 期組患者的收縮壓升高（P＜0.05）；與對照組比較，CKD 2～5 期組患者的舒張壓升高（P＜0.05）；與CKD 1 期組比較，CKD 3b～5 期組患者的收縮壓升高（P＜0.05）。見表1。

2.2 各組生物化學指標的比較

與對照組比較，CKD 各期患者的24 h 尿白蛋白定量升高（P＜0.05）；CKD 3a～5 期組患者的血清肌酐水平升高（P＜0.05）；CKD 3a～5 期組患者的血清白蛋白下降，iPTH 水平升高，血鈣水平下降，血磷水平升高（P＜0.05）。與CKD 1 期組比較，CKD 2～5 期組患者的血清白蛋白變化差異無統計學意義（P＞0.05）；CKD 3a～5 期組患者的血清肌酐水平升高（P＜0.05）；CKD 3b～5 期組患者的血鈣水平下降、血磷水平升高（P＜0.05）；CKD 4～5 期組患者的iPTH 水平升高（P＜0.05）；CKD 3a 期組患者的24h 尿白蛋白水平下降（P＜0.05）。見表2。

2.3 各組25-羥維生素D 及FGF-23 水平的比較

與對照組比較，CKD 2～5 期組患者的25-羥維生素D 水平下降，CKD 3a～5 期組患者的FGF-23 水平升高（P＜0.05）；與CKD 1 期組比較，CKD 3b～5期組患者的25-羥維生素D水平下降（P＞0.05）；CKD 3a～5 期組患者的FGF-23 水平升高（P＜0.05）（見表3）。各組不同水平25-羥維生素D 例數所占比例的比較，差異有統計學意義（χ2=55.370，P=0.000）；25-羥維生素D 例數占比情況，在對照組及CKD 早期以20.0～29.9ng/ml 組占比最多，隨著eGFR 水平下降，25-羥維生素D＜20.0ng/ml 例數增加。見表4。

2.4 各組baPWV 的比較

各組baPWV 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），與對照組及CKD1 期組分別比較，CKD 2～5 期組患者的baPWV 加快。見表5。

2.5 CKD-MBD 參數與FGF-23 相關性分析

所有CKD 患者中血清FGF-23 與血鈣、25-羥維生素D 呈負相關（r=-0.175 和-0.130，均P=0.000）；與血磷、iPTH 呈正相關（r=0.236 和0.249，均P=0.000）。

表1 各組一般臨床資料的比較 （±s）

表1 各組一般臨床資料的比較 （±s）

注：①與對照組比較，P＜0.05；②與CKD 1 期組比較，P ＜0.05。

收縮壓/（mmHg，images/BZ_15_2036_993_2061_1049.png±s）舒張壓/（mmHg，images/BZ_15_2036_993_2061_1049.png±s）年齡/（歲，images/BZ_15_2036_993_2061_1049.png±s）組別 n 男/女/例BMI/（kg/m2，images/BZ_15_2036_993_2061_1049.png±s）對照組 35 19/16 42.36±12.01 124.18±12.12 78.65±9.33 23.74±2.83 CKD 1 期組 34 22/12 40.56±12.32 125.10±13.51 82.36±10.32 24.71±3.32 CKD 2 期組 35 23/12 42.61±11.22 132.54±14.52 85.78±11.25① 24.39±3.38 CKD 3a 期組 34 21/13 43.80±11.90 137.75±15.15① 86.19±11.78① 24.70±3.24 CKD 3b 期組 33 20/13 43.93±10.25 141.26±14.27①② 87.27±12.36① 24.72±3.84 CKD 4 期組 38 21/17 45.35±11.75 144.43±16.39①② 88.96±11.99① 24.66±3.59 CKD 5 期組 32 18/14 49.37±13.11 147.34±25.63①② 89.82±16.54① 23.98±4.13 χ2/ F 值 1.848 1.860 10.710 3.610 0.450 P 值 0.933 0.089 0.000 0.002 0.842

表2 各組生物化學指標的比較 （±s）

表2 各組生物化學指標的比較 （±s）

注：①與對照組比較，P ＜0.05；②與CKD 1 期組比較，P ＜0.05。

24 h 尿白蛋白/ （g/24 h）對照組 35 43.15±2.18 67.96±10.36 20.15±10.23 2.35±0.13 1.02±0.12 0.06±0.03 CKD 1 期組 34 41.11±5.13 68.55±13.25 33.75±11.84 2.34±0.12 1.09±0.21 2.13±1.56①CKD 2 期組 35 40.96±6.72 101.42±16.75 38.67±13.26 2.30±0.11 1.10±0.20 1.15±1.26①CKD 3a 期組 34 39.68±5.96 129.68±17.538①② 57.28±18.37① 2.28±0.12 1.14±0.18 1.33±1.29①②CKD 3b 期組 33 38.73±5.87① 175.65±28.27①② 68.46±30.55① 2.24±0.09①② 1.24±0.24①② 1.69±1.42①CKD 4 期組 38 38.19±6.13① 253.88±55.34①② 90.83±56.37①② 2.20±0.15①② 1.32±0.29①② 2.75±2.13①CKD 5 期組 32 37.98±7.14① 562.97±215.38①② 195.63±140.56①② 2.13±0.20①② 1.61±0.33①② 2.86±1.51①F 值 3.660 146.520 34.410 11.500 24.400 15.890 P 值 0.002 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000組別 n 血清白蛋白/ （g/L）血清肌酐/ （μmol/L）iPTH/（pg/ml）血鈣/ （mmol/L）血磷/ （mmol/L）

表3 各組25-羥維生素D及FGF-23水平的比較 （±s）

表3 各組25-羥維生素D及FGF-23水平的比較 （±s）

注：①與對照組比較，P ＜0.05；②與CKD 1 期組比較，P ＜0.05。

組別 n 25-羥維生素D/（ng/ml） FGF-23/（pg/ml）對照組 35 32.68±5.39 24.94±7.36 CKD 1 期組 34 30.33±6.42 30.52±11.43 CKD 2 期組 35 27.52±7.25① 36.65±12.17 CKD 3a 期組 34 25.83±8.01① 60.37±15.29①②CKD 3b 期組 33 22.02±7.92①② 86.34±23.58①②CKD 4 期組 38 20.66±8.63①② 124.36±35.14①②CKD 5 期組 32 17.38±8.34①② 173.31±43.53①②F 值 18.150 159.540 P 值 0.000 0.000

表4 各組不同水平25-羥維生素D 例數所占比例的比較 [ng/ml，例（%）]

表5 各組baPWV 的比較 （±s）

表5 各組baPWV 的比較 （±s）

注：①與對照組比較，P ＜0.05；②與CKD 1 期組比較，P ＜0.05。

組別 n baPWV對照組 35 1 192.31±243.19 CKD 1 期組 34 1 250.23±230.12 CKD 2 期組 35 1 425.64±240.74①②CKD 3a 期組 34 1 515.28±250.36①②CKD 3b 期組 33 1 634.65±258.41①②CKD 4 期組 38 1 698.73±264.53①②CKD 5 期組 32 1 710.29±261.47①②F 值 24.300 P 值 0.000

3 討論

本研究發現在CKD 患者中，血清iPTH、FGF-23 水平的變化先于血鈣、磷的變化。隨著eGFR 的降低，25-羥維生素D 的下降早于iPTH、FGF-23 水平的升高。在CKD 的早期即出現血管僵硬度增加。血清FGF-23 與血鈣、25-羥維生素D 呈負相關；與血磷、iPTH 呈正相關。

CKD 通過血鈣、1，25-羥維生素D 水平下降，血磷、iPTH、FGF23 水平升高，影響骨和礦物質代謝，導致CKD-MBD。眾所周知，大多數的CKD 早中期患者血磷水平正常，FGF-23 和iPTH 水平升高是維持血磷平衡的代償反應[7]。美國一項研究發現，在eGFR 低于40 ml/（min?1.73m2）時血清鈣磷水平的異常[8]。與此研究一致，本研究發現高磷血癥出現在CKD 晚期。

血清FGF23 是CKD 患者礦物質和骨代謝紊亂的早期生物標志物。與既往的研究一致[9]，CKD 患者隨著eGFR 的降低，FGF-23 水平升高，同時伴有iPTH水平升高和25-羥維生素D 水平降低；FGF-23 水的升高早于iPTH 和血磷水平的升高。與西方人群比較，我國的CKD 患者普遍出現25-羥維生素D 不足和缺乏，比例分別為54.37%和41.26%，而且在eGFR 較高的水平既已出現，與西方國家有差異[7]。一項納入133 例CKD3、CKD4 期患者的隊列研究顯示，東南亞人25-羥維生素D 水平低于高加索人[10]。亞裔人群由于飲食及缺乏日曬而導致維生素D 缺乏癥[11]。不僅如此，1，25-羥維生素D 缺乏促使甲狀旁腺增生，并由于維生素D 的負反饋缺失導致PTH 合成增加[12]。本研究發現在eGFR 的下降的過程中，25-羥維生素D 的降低早于iPTH 的升高。臨床上尚需大規模的研究進一步調查不同種族人群和腎衰竭程度時維生素D的缺乏的情況，以及1，25-羥維生素D 在CKD-MBD中的作用。

心血管疾病是CKD 患者死亡的首要原因。其病理生理涉及多因素，但血管鈣化是其主要因素之一。前瞻性研究顯示，主動脈和冠狀動脈鈣化評分可以預測CKD 患者的全因死亡和心血管死亡[12]。在荷蘭的一項CKD 伴有糖尿病患者的研究中，胸主動脈鈣化評分的下降與動脈僵硬度獨立相關，與eGFR 下降相關[13]。baPWV 是動脈僵硬度的檢測指標之一，近來研究表明baPWV 也是動脈硬化性心血管疾病的獨立危險因素[14]。

綜上所述，CKD 患者應早期檢測25-羥維生素D 水平，并監測血管僵硬度，積極干預處理危險因素，預防CKD-MBD 的發生、發展及心血管不良事件的出現。限于本研究只是一個時間點的觀察，不能十分明確CKD-MBD 參數與心血管危險的因果關系。