亞麻醉劑量氯胺酮預防術后疼痛的臨床應用及進展

陳麗麗，夏中元

(武漢大學人民醫院麻醉科，武漢 430000)

氯胺酮是臨床唯一可產生較強鎮痛作用的非巴比妥類靜脈全身麻醉藥物。氯胺酮于1962年被首次合成，因具有“分離麻醉”效果，且對呼吸、心血管系統影響較小而廣泛用于臨床靜脈麻醉，但其麻醉后的精神不良反應發生率較高，故已被其他新型靜脈全身麻醉藥替代[1]。術后疼痛是手術等傷害性刺激作用于機體而產生的一種不愉快的感覺和情感體驗，如不能在初始狀態下被充分控制，則可能發展為慢性術后疼痛，也可能轉變為神經病理性疼痛或混合性疼痛。慢性術后疼痛多為中度疼痛，亦可為輕度或重度疼痛，持續半年甚至數十年。越來越多的研究證明，亞劑量氯胺酮可用于預防術后疼痛，但其相關使用方式仍不明確[2-4]。現對圍手術期應用亞麻醉劑量氯胺酮預防術后疼痛的作用機制、相關進展及使用方法予以綜述，以推進更加合理、安全的亞麻醉劑量氯胺酮的使用。

1 氯胺酮的作用機制

氯胺酮是苯環己哌啶類靜脈麻醉藥，具有劑量依賴性的麻醉效果，還具有催眠、鎮痛、短期記憶喪失等作用。氯胺酮主要有左旋氯胺酮、右旋氯胺酮兩種異構體以及臨床使用的由兩種氯胺酮旋光異構體等量混合的消旋氯胺酮，其中右旋氯胺酮的作用持續時間較左旋氯胺酮短，但其與N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的親和力是左旋氯胺酮的4倍，鎮痛效力是左旋氯胺酮的4倍，是消旋混合物的2倍，且困倦、夢境、譫妄、嘔吐等不良反應發生率明顯低于消旋氯胺酮或左旋氯胺酮[5]。氯胺酮是被廣泛認可的NMDA受體非特異性拮抗劑，除NMDA受體外，其作用位點還可對阿片類受體、單胺能類受體、膽堿能遞質受體、γ氨基丁酸受體和鈣離子通道等產生作用。

1.1氯胺酮與NMDA受體的關系 氯胺酮主要通過抑制NMDA受體產生麻醉和鎮痛作用。NMDA受體是親離子型受體，控制配體門控離子通道，主要配體是谷氨酸鹽。谷氨酸鹽是一種興奮性神經遞質，它在突觸的長期增強(即強刺激引起長時程的突觸活動增強)、突觸可塑性(即突觸前膜的刺激導致突觸效能改變)和記憶形成過程中有重要作用。谷氨酸鹽與NMDA受體結合可激活脊髓神經元，使機體產生痛覺過敏。氯胺酮作為NMDA受體的非特異性抑制劑，通過縮短受體通道開放時間以及降低受體通道開放頻率阻滯谷氨酸鹽的傳遞，從而發揮麻醉和鎮痛作用。此外，氯胺酮還可通過減慢與受體的分離速率而產生持續的阻滯作用[6]。氯胺酮還可通過阻滯谷氨酸鹽傳遞減少疼痛中樞敏化，這可能是氯胺酮抑制急性疼痛轉化為神經病理性疼痛的機制。研究證實，圍手術期靜脈注射低劑量氯胺酮可對減少術后慢性疼痛起作用[7]。氯胺酮對NMDA受體的作用具有開放和封閉兩種通道，Vadivel等[8]的研究表明，氯胺酮對NMDA受體的作用呈劑量依賴性，濃度較低的氯胺酮主要封鎖封閉通道，而濃度較高的氯胺酮則可同時封鎖兩種通道，故臨床低濃度氯胺酮的鎮痛效果明顯，而高濃度氯胺酮的麻醉效果明顯，此機制為亞麻醉劑量氯胺酮應用于臨床術后鎮痛提供了理論基礎和依據。

1.2氯胺酮與阿片受體的關系 氯胺酮還可通過G蛋白偶聯抑制阿片類受體而產生鎮痛作用。氯胺酮主要作用于中樞神經系統的μ、κ和δ阿片類受體亞型。阿片受體拮抗劑納洛酮可降低氯胺酮的麻醉誘導效果，但對其鎮痛作用無影響，可見氯胺酮產生鎮痛作用與部分阿片類受體相關。Pacheco等[9]的研究發現，μ阿片受體拮抗劑肉桂和δ阿片受體拮抗劑納曲酮能以劑量依賴的方式對抗氯胺酮引起的中樞鎮痛作用，而κ阿片受體拮抗劑雙乙酰嗎啡則無此作用，由此可見，μ受體和δ受體與氯胺酮引起的中樞鎮痛效果有關，而與κ受體無關。

研究表明，圍手術期亞劑量氯胺酮伍配阿片類藥物可減少阿片類藥物的消耗量[10]。氯胺酮能夠使重組細胞中μ阿片受體介導的胞外信號調節激酶1/2的磷酸化水平提高3倍，延緩胞外信號調節激酶1/2的信號脫敏，改善其再敏化性，在理論上解釋了氯胺酮輔助增強阿片類藥物鎮痛效果以及延長其作用時間的機制[11]。氯胺酮對阿片類受體的親和力遠小于NMDA受體，其主要鎮痛作用是與NMDA受體結合產生，故氯胺酮是一種良好的鎮痛輔助劑，在降低痛覺過敏和減少阿片類藥物耐受方面具有重要作用。

1.3氯胺酮與其他相關受體的關系 氯胺酮與中樞和周圍神經系統中的單胺能受體結合后，可抑制神經元對單胺類神經遞質的重吸收，激活下行調節通路，從而產生鎮痛作用。臨床上，氯胺酮表現為抗膽堿作用，可以阻斷膽堿能遞質與乙酰膽堿受體的結合，產生支氣管擴張作用，有效降低氣道反應性。此外，谷氨酸鹽與NMDA受體結合阻斷鈣離子通道，可減少鈣離子進入細胞，并減少細胞凋亡和神經損傷。研究認為，鎂離子與氯胺酮聯合可以增強對NMDA受體的抑制作用，提升氯胺酮的藥效值[12]。一氧化氮是造成組織損傷和炎癥反應的重要因子，缺氧缺血可激活NMDA受體，產生一氧化氮，氯胺酮可通過抑制一氧化氮合酶減少一氧化氮的產生，從而抑制炎癥性疼痛[13]。

2 亞麻醉劑量氯胺酮的神經保護作用

麻醉劑量氯胺酮具有神經毒性作用。體內和體外實驗均顯示，氯胺酮可誘導神經細胞凋亡[14]。然而，亞麻醉劑量氯胺酮具有明確的神經保護作用，其可能的機制為：①神經細胞在缺血、缺氧和創傷等情況下，興奮性氨基酸大量釋放，作用于NMDA受體，造成神經細胞損傷，氯胺酮可通過抑制NMDA受體的活化降低谷氨酸鹽濃度保護神經細胞。②細胞損傷釋放的大量興奮性氨基酸與受體結合導致大量鈣離子進入細胞，氯胺酮可阻斷NMDA受體，從而穩定細胞內鈣離子水平，同時還可阻斷鈣離子活化，產生神經保護作用。③氯胺酮可抑制炎癥反應中白細胞的活化，降低炎癥細胞因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-8的產生，同時還可刺激抗炎因子白細胞介素-4、白細胞介素-10的分泌，緩解炎癥反應引起的神經損傷[15]。④氯胺酮能保護缺血損傷后細胞的能量狀態，維持ATP產生、葡萄糖代謝和線粒體跨膜電位的穩定，調節細胞內離子穩態，進而穩定神經電生理功能，產生神經保護作用[16]。

3 亞麻醉劑量氯胺酮用于術后鎮痛

氯胺酮的非麻醉作用是氯胺酮臨床應用的新方向，亞麻醉劑量氯胺酮作為阿片類藥物輔助劑用于預防和治療術后疼痛已逐漸成為臨床醫師關注的焦點，但其用于術后鎮痛的具體使用方式仍有差異，且氯胺酮應用的不良反應對其臨床應用仍有一定影響。

3.1術后鎮痛 術后疼痛為傷害性疼痛，根據損傷組織的愈合時間以及疼痛的持續時間可將術后疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛持續時間通常在1個月之內，并與組織損傷相關，慢性疼痛指持續3個月以上的疼痛，并可在損傷愈合后持續存在。我國術后持續2個月以上的慢性疼痛的發生率高達35.7%，疼痛持續時間可達半年甚至數年，給患者身心健康帶來巨大影響[17]。術后常規使用阿片類藥物的鎮痛不良反應明顯，易產生藥物耐受及痛覺過敏，多模式聯合鎮痛已成為術后鎮痛的新方式。

亞麻醉劑量氯胺酮具有鎮痛和抗痛覺過敏的作用，臨床應用日益廣泛。有研究證明，圍手術期亞劑量氯胺酮的應用能有效減少術后阿片類藥物的消耗量。開胸手術對機體產生強烈的傷害性刺激，術后鎮痛需持續數周。Nesher等[18]對開胸手術患者為期6個月的隨機雙盲試驗發現，與單獨使用標準劑量嗎啡組患者相比，亞麻醉劑量氯胺酮和2/3劑量嗎啡聯合使用患者的不良反應較少，嗎啡總消耗量減少45%，且鎮痛效果無明顯差異。另有研究發現，亞麻醉劑量氯胺酮對降低腹腔鏡膽囊切除術患者術后疼痛和鎮痛需求有益，且氯胺酮使用劑量為0.5 mg/kg是腹腔鏡膽囊切除術患者預前鎮痛的最佳劑量，患者無不良反應及血流動力學改變[19]。序貫試驗分析證實，氯胺酮可有效緩解患者疼痛和術后惡心嘔吐，減少嗎啡累積消耗量，且不增加患者發生幻覺的風險[20]。

一項對青少年特發性脊柱側凸后路脊柱融合患者術后疼痛治療的回顧性分析研究發現，與等量0.9%氯化鈉注射液對照組相比，低劑量氯胺酮組患者的圍手術期嗎啡累計消耗量減少20%，而兩組患者疼痛評分、鎮靜量表評分、術后惡心嘔吐的發生率比較差異無統計學意義[21]。在骶管鎮痛過程中，氯胺酮作為急性術后疼痛的輔助劑并不影響患者早期和晚期疼痛評分，但可使阻滯持續時間增加，并使術后鎮痛需求降低；在預防術后持續性疼痛中，約28%的接受氯胺酮治療患者在術后3個月出現疼痛，而35%的接受安慰劑治療患者出現疼痛[22]。由此可見，亞麻醉劑量氯胺酮減少術后阿片類藥物消耗量以及預防患者術后疼痛的作用明確，可作為臨床阿片類藥物輔助藥，參與術后疼痛的管理過程。

3.2使用方式和劑量 目前，尚無明確的亞麻醉劑量氯胺酮術后鎮痛臨床使用標準。一般認為，氯胺酮的麻醉劑量為1～3 mg/kg，其亞麻醉劑量為0.1～0.5 mg/kg[23]。與更低劑量氯胺酮相比，氯胺酮單次劑量0.5 mg/kg聯合術中氯胺酮0.25 mg/(kg·h)持續注射可有效減少患者手術部位術后2周、1個月和6個月的疼痛，且術后早期鎮痛效果較好，創面周圍機械性痛覺過敏面積減少[2]。

圍手術期連續7 d低劑量[0.5 mg/(kg·h)]氯胺酮輸注可有效降低乳腺癌患者乳房切除術后疼痛綜合征的發生率[24]。靜脈應用氯胺酮進行疼痛管理的共識指南建議，氯胺酮單次使用劑量不超過0.35 mg/kg；在無密切檢測情況下，用于急性疼痛的氯胺酮劑量不超過1 mg/(kg·h)；在慢性疼痛時，氯胺酮的使用劑量較小，建議使用0.1～0.5 mg/(kg·h)以達到鎮痛和不良反應的適當平衡[25]。2017年成人手術后疼痛管理專家共識指出，術前靜脈注射小劑量氯胺酮(0.2～0.5 mg/kg)對術后鎮痛和預防中樞外周敏化形成有重要作用，同時還可減少阿片類藥物用量。多數研究認為，亞麻醉劑量氯胺酮使用的持續使用時間應超過24 h，可達48～72 h[3,5,26-27]。

3.3不良反應 氯胺酮的常見不良反應有心率和血壓升高、輕度頭暈頭痛、煩躁、惡心、困倦等，還可使患者認知、記憶和情緒受損，但以上不良反應為暫時性反應，呈劑量依賴性，并可通過控制給藥時間和給藥方式來減輕和避免[29]。大劑量和長期使用氯胺酮患者有發生肝衰竭、繼發性腎損傷和潰瘍性膀胱炎的風險[30]。精神癥狀是氯胺酮較為嚴重的不良反應。有研究顯示，大多數使用亞麻醉劑量氯胺酮患者表現出精神癥狀的短暫增加，如精神分裂癥、分離癥狀和躁狂癥狀等，但這些癥狀僅在給藥時出現，通常在給藥后60 min內消失，安靜、放松的環境以及預防性使用鎮靜劑有助于降低精神癥狀的發生率[5]。

圍手術期亞劑量氯胺酮可延長術后鎮痛時間，對術后患者認知功能障礙的發生率無顯著影響[31]。氯胺酮的成癮性是很多人擔心的問題。Perry等[32]對450名健康受試者進行6個月亞麻醉劑量氯胺酮應用跟蹤研究發現，9名受試者出現不良精神狀態，除1例患者外其余不良反應均在測試結束前消失，試驗后4 d內的相關不良反應不具有臨床意義，受試者均無殘留后遺癥，研究結束后無任何關于渴求或濫用藥物的報道，表明長期應用亞麻醉劑量氯胺酮在藥物依賴性方面的安全性較高。以上研究表明，亞麻醉劑量氯胺酮的不良反應發生率降低，且不良反應均為暫時性反應，停止給藥后可很快消失，安全性高，為臨床亞麻醉劑量氯胺酮的使用提供了依據。

4 小 結

氯胺酮主要作用于NMDA受體和阿片類受體產生鎮痛作用，亞麻醉劑量氯胺酮與阿片類藥物聯合應用可明顯減少術后阿片類藥物用量、降低阿片類藥物耐受、減少痛覺過敏和中樞敏化現象，且不良反應較少，呈劑量依賴性，停藥后不良反應可消失，是圍手術期預防和減少術后疼痛以及多模式聯合鎮痛良好輔助劑。此外，亞麻醉劑量氯胺酮特有的抗焦慮和抗抑郁作用可改善患者情緒，在鎮痛的同時，可為患者術后恢復提供良好條件；在緩解治療癌癥疼痛方面，特別對于單獨應用阿片類藥物無效或難治性癌癥疼痛而言，亞麻醉劑量氯胺酮可作為阿片類藥物輔助劑起到良好的鎮痛作用，為氯胺酮廣泛用于臨床鎮痛提供了可能。

亞麻醉劑量氯胺酮用于預防和緩解術后疼痛的作用已得到廣泛關注，其預防術后疼痛和減少阿片類藥物用量的作用顯著，但目前仍缺乏氯胺酮預防術后疼痛的大樣本、長期、重復使用的臨床證據，其遠期安全性及有效性仍有待進一步研究的確定。