TC和PC化療方案在晚期卵巢癌術后患者中的效果及安全性比較

劉曉峰，李 瑋，佟 芳

(1.大連市婦女兒童醫療中心婦產科，遼寧 大連 116000； 2.大連醫科大學附屬第一醫院婦產科,遼寧 大連 160000)

上皮性卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，具有高復發率、高死亡率的特點[1]。由于早期無典型臨床表現，因此75%以上的患者發現時已為晚期，且往往出現腹腔種植，肝實質或其他轉移，這也是其高死亡率的主要原因[2]。目前上皮性卵巢癌的病因尚未明確，可能與生育、年齡、血型、環境以及精神因素相關，可發于任何年齡，但年齡越大發病率越高，更年期與絕經期女性較為多見。臨床多根據患者是否保留生育功能以及病灶實際情況選擇手術方式，手術后化療是目前首選的輔助治療手段，不同的化療方案治療效果也有所差異。腹腔熱灌注化療是可以替代常規化療的輔助化療方法，結合了熱療和化療兩種手段，而化療方案的不同也會對治療效果產生影響。鉑類聯合紫杉醇(TC)化療、鉑類聯合環磷酰胺(PC)化療是具有主導性的兩種化療方案，環磷酰胺抗癌譜廣，屬于周期非特異性藥物，廣泛用于抗實體瘤中，但抗炎作用一般，紫杉醇抗癌特性較強，但也有學者擔心紫杉醇多次重復用藥容易增加患者的細胞毒性，可增加患者不良反應發生率，從而導致其生活質量下降[3]。本研究主要比較TC和PC化療方案在晚期卵巢癌術后患者中的效果及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2015年1月大連醫科大學附屬第一醫院收治的84例晚期卵巢癌患者為研究對象，患者均符合《婦產科學》[4]中相關的診斷標準。納入標準：①符合診斷標準；②病理診斷確診為卵巢癌者；③年齡<70歲；④預計生存期3個月以上。排除標準：①無手術指征者；②早期、中期卵巢癌者；③有手術禁忌證者；④合并其他腫瘤者；⑤合并嚴重心肺功能不全者。上述患者依據化療方法不同分為研究組和對照組，各42例。研究組年齡32～68歲，平均(48.3±4.2)歲；病理分型：黏液性囊腺癌5例，漿液性囊腺癌37例。對照組年齡33～69歲，平均(48.3±4.2)歲；病理分型：黏液性囊腺癌6例，漿液性囊腺癌36例。兩組患者年齡、病理分型比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經大連醫科大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

1.2方法 兩組患者均實行手術治療，根據患者實際情況盡量實施盆腔淋巴結清掃術。于手術后1周給予化療方案，其中對照組行PC化療方案，研究組行TC化療方案，具體方法如下。

對照組：于化療開始前1周給予2 000 mL液體水化，化療當日于開始前30 min給予患者125 mg濃度為20%的甘露醇進行靜脈滴注，滴速維持在45滴/min，同時靜脈推注3 mg格拉司瓊(北京四環科寶制藥有限公司生產，批號：20120816)。于化療前15 min，靜脈推注10 mg地塞米松(成都天臺山制藥有限公司生產，批號：20120723)，之后給予50～70 mg/m2順鉑(貴州漢方制藥有限公司生產，批號：20111208)+1 000 mL 0.9%氯化鈉溶液腹腔灌注化療(單次腹腔細針直接穿刺)，同時進行靜脈水化。患者尿量應>100 mL/h。靜脈滴注4 g/m2硫代硫酸鈉(天津金耀藥業有限公司生產，批號：20120514)，600～700 mg/m2環磷酰胺(南京制藥廠有限公司生產，批號：20110918)+500 mL 0.9%氯化鈉溶液行靜脈滴注。

研究組：第1天給予患者135～175 mg/m2紫杉醇(上海新亞藥業有限公司生產，批號：20120311)+500 mL葡萄糖(5%)勻速滴注(采用專用輸液器，3 h滴注完畢)，于紫杉醇用藥前12 h、6 h給予患者10～20 mg地塞米松口服，于化療開始前30 min，肌內注射50 mg鹽酸異丙嗪(上海新亞藥業有限公司生產，批號：20111005)/40 mg苯海拉明(天方藥業有限公司生產，批號：20120514)；靜脈推注50 mg雷尼替丁(揚州中寶藥業股份有限公司生產，批號：20111205)進行預處理。第2天給予350～400 mg/m2卡鉑(齊魯制藥有限公司生產，批號：20121115)+1 000 mL 葡萄糖(5%)行腹腔灌注化療，方法同對照組。

兩組患者上述操作完成均為1個療程，間隔3周開始下一個療程，共連續治療6～8個療程。

1.3觀察指標 ①治療后對患者的臨床治療效果進行判定。完全緩解：影像檢查結果顯示腫瘤整體消失，30 d內無新病灶出現；部分緩解：影像檢查結果顯示腫瘤體積縮小50%以上，30 d內腫瘤無增大或無新病灶出現；穩定：影像檢查結果顯示腫瘤體積增加25%以下，未出現新病灶；進展：腫瘤體積增加25%以上，出現新病灶[7]。總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。②治療前后測定血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。患者均在空腹狀態下抽取靜脈血3 mL，離心處理后采用化學發光儀及配套試劑檢測。③治療前后以生活質量評定量表(EORTC QLQ-C30)對患者的生活質量進行評估，從中選取和疾病相關度較高的三個維度，包括角色功能、情緒功能、社會功能，各項分值最高100分，得分越高，表明生活質量越理想[5]。④觀察患者6～8個療程期間的不良反應發生情況，包括胃腸道反應、白細胞降低以及脫發不良反應；根據WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級標準[6]分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。⑤觀察患者治療后預后情況。

2 結 果

2.1兩組患者臨床療效比較 研究組總有效率高于對照組[83.33%(35/42)比59.52%(25/42)](χ2=5.833，P=0.015)，研究組臨床療效優于對照組(Z=3.854,P=0.038)。見表1。

2.2兩組患者治療前后血清指標檢測情況 治療前兩組AFP、CA125水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組AFP、CA125均低于治療前，兩組不同時點間比較差異有統計學意義(P<0.05)，兩組各指標組間、組間和時點間交互作用差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組晚期卵巢癌患者臨床療效比較 (例)

對照組：行鉑類聯合環磷酰胺化療方案；研究組：行鉑類聯合紫杉醇化療方案

表2 兩組晚期卵巢癌患者治療前后血清學指標比較

AFP：甲胎蛋白；CA125：糖類抗原125；對照組：行鉑類聯合環磷酰胺化療方案；研究組：行鉑類聯合紫杉醇化療方案

2.3兩組患者治療前后生活質量評分比較 治療前，兩組患者角色功能、情緒功能、社會功能評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者角色功能、情緒功能、社會功能評分均高于治療前，且研究組高于對照組(P<0.05)，兩組各指標組間、時點間、組間和不同時點間交互作用差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組晚期卵巢癌患者治療前后生活質量評分比較 (分，

對照組：行鉑類聯合環磷酰胺化療方案；研究組：行鉑類聯合紫杉醇化療方案

2.4兩組患者不良反應發生情況比較 研究組胃腸道反應、白細胞降低以及脫發少于對照組(Z=4.351，P=0.023；Z=3.181，P=0.043；Z=3.916，P=0.039)，見表4。

表4 兩組晚期卵巢癌患者不良反應發生情況比較 (例)

對照組：行鉑類聯合環磷酰胺化療方案；研究組：行鉑類聯合紫杉醇化療方案

2.5兩組患者預后分析 對照組42例患者中第1年死亡2例；第2年40例患者中死亡6例；第3年34例患者中死亡7例。研究組42例患者中第1年死亡1例；第2年41例患者中死亡2例；第3年39例患者中死亡4例。

3 討 論

卵巢癌是女性生殖器的三大惡性腫瘤之一，因臨床早期無癥狀，鑒別其組織類型及良惡性存在困難，卵巢癌行剖腹探查術中發現腫瘤局限于卵巢的僅占30%，大多數已擴散至子宮雙側附件，大網膜及盆腔各器官，所以卵巢癌晚期無論在癥狀病情診斷和治療上都屬于難題[8]。在對卵巢癌的研究中，早期卵巢癌的手術治療、腫瘤細胞減滅術和晚期卵巢癌的聯合化療均可以改善患者預后，但5年生存率仍不理想[9]。隨著紫杉醇的應用，紫杉醇和順鉑(PT)方案代替環磷酰胺和順鉑(PC)方案成為臨床治療卵巢癌的一線化療方案，進一步延長了晚期卵巢癌患者的生存期，但PT化療方案的不良反應較大，因此本研究將順鉑改為卡鉑，并與紫杉醇(TC)聯合應用。卡鉑為第二代鉑類抗腫瘤藥物，作用機制類似于順鉑，胃腸道反應以及腎毒性較低，且具有無需水化、患者耐受等特點，目前TC化療方案已成為國內首選的卵巢癌化療方案。

PC化療方案為環磷酰胺和順鉑結合化療，環磷酰胺為烷化劑類抗腫瘤藥物，屬于細胞周期非特異性藥物，可與DNA發生交叉聯結，對其合成起抑制作用，并對RNA的功能起干擾作用，但抗炎作用較弱、不良反應大。順鉑具有較強的廣譜抗癌作用，有細胞毒性，可抑制癌細胞的DNA復制過程，并損傷其細胞膜上結構，與多種抗腫瘤藥有協同作用且無交叉耐藥等特點，為治療多種實體瘤的一線用藥[10-11]。在順鉑大劑量(80～120 mg/m2)時，必須同時進行水化和利尿，以減少不良反應。本研究中為減輕順鉑的腎毒性反應，對照組化療的同時給予患者硫代硫酸鈉，其作用的有效性已有報道[12]，因此本研究未納入腎毒性反應指標，僅對常規化療不良反應進行觀察統計，即胃腸道反應、白細胞降低以及脫發。

紫杉醇是二萜類化合物，提取于紅豆杉，具有獨特的抗癌特性，不影響腫瘤細胞的RNA、DNA的合成，且不會對DNA分子造成損傷[13]。紫杉醇對細胞周期的有絲分裂前期和有絲分裂期具有特異作用，可以防止微管在有絲分裂時形成紡錘體和紡錘絲，對細胞的有絲分裂起抑制作用，使細胞動力學發生異常，從而對腫瘤細胞的分裂和繁殖發揮阻止作用[14-15]。卡鉑屬于時相周期非特異性的抗癌藥物，主要對細胞周期的DNA合成前期、DNA合成期以及靜止期起作用，可以改變DNA的化學結構，阻斷細胞復制[16-17]。卡鉑具有類似于順鉑的藥理機制，且耐受性好，不良反應相對較少，主要表現在造血系統毒性、胃腸道反應以及其他較為少見的不良反應。紫杉醇與卡鉑聯合應用可以作用于腫瘤細胞代謝的不同周期，且具有不同機制的抗癌作用，兩者同時應用，毒副作用很少重疊，可以降低對機體的損傷。雷尼替丁是一種強效組胺H2受體拮抗劑，能有效地抑制藥物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，對胃酸過多、胃灼熱具有較好的治療效果，且持續時間長[18]。因此，為防止大劑量地塞米松引起胃腸道應激性潰瘍，本研究給予患者雷尼替丁預處理。本研究主要毒副反應為胃腸道反應、白細胞降低以及脫發，且研究組不良反應少于對照組(P<0.05)。本研究中兩組血清AFP、CA125組間與時點間無交互作用(P>0.05)，表明這兩種方案對血清因子的改善情況相當；研究組生活質量評分顯著高于對照組，可能是因為研究組的不良反應更少，因此心理負擔更小。

熱療與化療相結合的方式是基于腫瘤細胞的熱敏感性，激活機體免疫，使患者腹腔內化療藥物的作用活性和穿透性增加，不僅對腫瘤的原發病灶產生免疫刺激作用，同時還作用于轉移病灶，降低腫瘤細胞對化療藥物的多重耐藥性[19-20]。另外由于采用腹腔化療和靜脈化療同時進行，既可以保持腹腔內較高的藥物濃度，還可以通過血液循環達到一定的血藥濃度，并且腹腔熱化療可以使藥物通過毛細血管和淋巴管進入肝、腹膜后淋巴結，對該處病灶發揮治療作用，能有效抑制腫瘤病灶。但需要注意的是，腹腔化療因腫瘤大小不同，治療效果存在差異，臨床應根據腫瘤情況確定是否行腹腔熱化療。

綜上所述，晚期卵巢癌采用熱療與化療相結合的TC化療方案，不僅可以提高治療效果，且毒副作用小，近遠期效果均較理想。