補(bǔ)腎活血化濁方治療肝豆?fàn)詈俗冃缘腗eta 分析*

馬 瑩，張 娟，陳 宏，王云寶

(1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥230038；2. 安徽省中醫(yī)院，安徽 合肥230031)

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱威爾遜病（Wilson Disease，WD），是一種銅代謝障礙引起的慢性進(jìn)行性疾病，為遺傳性銅代謝障礙疾病的代表[1]。WD 的臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀、精神癥狀、肝腎功能損害及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer ring，K-F）等，最早受累的靶器官為肝臟[2]。中醫(yī)認(rèn)為其屬于“肝風(fēng)”“痙證”“震顫”等范疇[3]。根本病機(jī)為先天稟賦不足、腎精虧虛，后天銅毒蘊(yùn)結(jié)、絡(luò)脈瘀阻。治之補(bǔ)腎活血化濁中藥為主，包括單味、復(fù)方顆粒，中草藥等不同藥物劑型。目前有不少臨床試驗(yàn)表明中藥辨證論治聯(lián)合西藥治療肝豆?fàn)詈俗冃缘寞熜Ш桶踩暂^好，中西醫(yī)結(jié)合較單純西醫(yī)治療具有優(yōu)勢(shì)性。本研究旨在整合分析相關(guān)臨床試驗(yàn)，對(duì)既往使用補(bǔ)腎活血化濁方聯(lián)合西藥常規(guī)治療肝豆?fàn)詈俗冃缘碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行Meta 分析，為其應(yīng)用于臨床實(shí)踐和決策提供信息。

1 資料與方法

1.1 資料 公開發(fā)表的關(guān)于補(bǔ)腎活血化濁方聯(lián)合西藥常規(guī)治療肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“肝豆?fàn)詈俗冃浴薄盎钛觥薄把a(bǔ)腎化濁”“益 腎”“中 藥”“Wilson Disease”等 為關(guān)鍵詞，檢索1995 年-2019 年檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、PubMed、Cochrane 圖書館等，篩選中英文的相關(guān)文獻(xiàn)，查閱并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)參考 2012 歐洲肝臟研究會(huì)（EASL）肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南[4]為診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為WD 的患者；研究納入文獻(xiàn)所涉及的試驗(yàn)均為RCT；治療組單純使用補(bǔ)腎活血化濁方藥為主，包括單味、復(fù)方顆粒，中草藥等不同藥物劑型或西醫(yī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血化濁方藥；對(duì)照組予西藥對(duì)癥治療。

1.2.3 試驗(yàn)干預(yù) 對(duì)照組為西藥治療（二巰基丙磺酸鈉注射液、青霉胺等常規(guī)治療），試驗(yàn)組為西藥治療+補(bǔ)腎活血化濁方藥（大黃、黃連、半枝蓮、萆薢、丹參、莪術(shù)、雞血藤、郁金、姜黃等隨證加減），2 組其他干預(yù)措施一致；對(duì)照組為西藥治療+其他治療，試驗(yàn)組為西藥治療+其他治療＋補(bǔ)腎活血化濁方藥（其他治療指除補(bǔ)腎活血化濁方藥及其相關(guān)中藥湯劑的藥物治療或非藥物治療）。不限劑型，給藥頻率，給藥間隔或療程。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床有效率。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷不明確；②患有相關(guān)臨床癥狀的其他疾病（如：帕金森病、腎病綜合征、肝硬化、肌張力障礙、小舞蹈病、精神病等）；③研究沒有符合條件的結(jié)果或研究沒有可提取的數(shù)據(jù)；④對(duì)中藥成分過敏者；⑤非RCT；⑥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑦研究是評(píng)論、信函、會(huì)議摘要等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量采用Cochrane 提供的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行評(píng)估，標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)序列方式，分配隱藏，盲法檢測(cè)，不完全結(jié)局資料，選擇性報(bào)告和其他偏倚。如完全滿足，則存在發(fā)表偏倚的可能性小；如不完全滿足，則存在發(fā)表偏倚可能性大。評(píng)估程度為低風(fēng)險(xiǎn)（Low risk）、未知風(fēng)險(xiǎn)（Unclear risk）、高風(fēng)險(xiǎn)（High risk）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析，由于“有效“”無效“屬于二分類數(shù)據(jù)，將RR 及其相應(yīng)的95%CI 作為計(jì)算合并結(jié)果的效應(yīng)大小。基于Cochrane 的I2 檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性。當(dāng)確定高度異質(zhì)性時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型（P＜0.05，I2> 50%），而確定輕度的異質(zhì)性時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型（P>0.05，I2＜50%）。

Meta 分析結(jié)果以森林圖（Forest plot）表示。是否存在發(fā)表偏倚以漏斗圖判斷，若漏斗圖（Funnel plot）上的散點(diǎn)呈現(xiàn)對(duì)稱分布，可認(rèn)為無發(fā)表偏倚；若漏斗圖兩側(cè)不對(duì)稱或缺失，提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入8 篇文獻(xiàn)[5-12]，所納入的研究均為中高等質(zhì)量，最終以偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖呈現(xiàn)，采用“高風(fēng)險(xiǎn)（紅色）”“低風(fēng)險(xiǎn)（綠色）”和“未知風(fēng)險(xiǎn)（黃色）”對(duì)文獻(xiàn)偏倚問題進(jìn)行回答，若絕大多數(shù)信息均來自偏倚低風(fēng)險(xiǎn)的研究，則研究為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”；若絕大多數(shù)信息均來自偏倚低風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)未知的研究，則研究為“不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)”；若來自高偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究的信息比例足以影響結(jié)果的解釋，將被記為“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，具體結(jié)果參見圖1、圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 臨床有效率 納入的8 項(xiàng)研究報(bào)道了臨床總效率，共507 例患者，其中試驗(yàn)組271 例，對(duì)照組236例，對(duì)報(bào)告提取的數(shù)據(jù)作Meta 分析，結(jié)果見圖3。

從森林圖的分析結(jié)果表明，該研究屬于輕度異質(zhì)性（P=0.23，I2=24%＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析，Z=5.30，P＜0.00001 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，該研究的RR=1.34，95%CI[1.20，1.49]，表明補(bǔ)腎活血化濁方藥聯(lián)合西藥常規(guī)治療的有效率高于對(duì)照組。

圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床有效率的森林圖

2.2.2 發(fā)表偏倚 總有效率作為指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果見圖4。漏斗圖分布略微不對(duì)稱，表明可能存在輕度的發(fā)表偏倚。

圖4 治療總有效率的漏斗圖

3 討論

WD 的病因病機(jī)十分復(fù)雜，目前證實(shí)ATP7B 基因突變是主要原因，ATP7B 基因的功能主要是編碼一種銅依賴性的P 型ATP 酶，將銅轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，進(jìn)而合成銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin，CP）后隨膽汁排出體外[13]。該基因突變會(huì)破壞ATP 酶的正常結(jié)構(gòu)和功能，從而引起進(jìn)行性加重的肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等損傷。早期WD 以肝臟損傷為主，可以是無癥狀表現(xiàn)，也可以為慢性肝炎、急性肝衰竭；神經(jīng)精神表現(xiàn)可以是肌張力障礙、震顫、認(rèn)知障礙等，發(fā)病以青少年多見，多起病緩慢，逐漸加重[14]。隨著人們對(duì)身體健康意識(shí)的增強(qiáng)和診斷水平的提高，有越來越多的低齡患者被發(fā)現(xiàn)患該病[15]。

WD 是少數(shù)可治療性遺傳疾病之一，治療手段主要包括飲食控制、藥物治療和肝臟移植等，基因治療亦是具有前景的途徑，目前已有大量國內(nèi)外臨床試驗(yàn)證實(shí)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）移植治療肝硬化肝纖維化的確切療效[16]。若能早期診斷，早期低銅飲食和排銅治療，患者疾情可得到緩解，獲得良好的生活質(zhì)量和與正常人近似的生存期。目前在我國，青霉胺、鋅劑、二巰丁二酸仍然是最常用的排銅藥物。嚴(yán)重的肝豆?fàn)钭冃钥赡軙?huì)導(dǎo)致某些生理、心理疾病，研究表明，清熱利濕化濁類中藥可有效改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分[17]，西醫(yī)聯(lián)合中醫(yī)治療可使西藥的用量減少，這也可以防止單一西藥治療引起副作用。

本病早期常有肝腎不足、氣血虧虛的表現(xiàn)，故中醫(yī)認(rèn)為本病根本原因?yàn)橄忍旆A賦不足。《素問·靈蘭秘典論》云：“腎者，作強(qiáng)之官，伎巧出焉”，腎主骨、生髓、上通于腦。在中醫(yī)理論中，WD 有“毒邪”致病學(xué)說[18]，本病源于先天，銅毒內(nèi)聚而變生諸癥，這一病因病機(jī)貫穿于WD 發(fā)生發(fā)展的全過程[19]。本病發(fā)生發(fā)展雖然以虛證為主，但常常可因虛致實(shí)而形成本虛標(biāo)實(shí)或虛實(shí)兼有，其本為肝腎虧虛，久則陰陽互損，而致脾腎陽虛；其標(biāo)為銅毒內(nèi)蘊(yùn)、濕熱痰瘀互結(jié)。病情發(fā)展的不同階段，可產(chǎn)生不同的病理產(chǎn)物，如風(fēng)、火、痰、濕、瘀等邪而出現(xiàn)實(shí)證的突出表現(xiàn)，應(yīng)辨別輕重緩急，在保護(hù)肝腎的基礎(chǔ)上，首先祛除為害最大濁邪，盡量減少其對(duì)正氣的損傷，祛邪后，采取滋補(bǔ)肝腎，補(bǔ)精填髓，控制病情發(fā)展[20]。針對(duì)不同病因病機(jī)，綜合運(yùn)用補(bǔ)腎、瀉熱、祛濁、通絡(luò)、活血等治療方法，有利于臨床療效的提高。

本研究對(duì)8 項(xiàng)研究的Meta 分析結(jié)果表明，與常規(guī)西藥治療比較，中西醫(yī)結(jié)合治療WD 能有效提高臨床療效，減少患者肝腎功能損害等不良反應(yīng)。本研究均對(duì)臨床療效進(jìn)行了研究，各文獻(xiàn)中醫(yī)證候分型評(píng)價(jià)各不相同，故中醫(yī)證候療效未納入分析。經(jīng)檢驗(yàn)異質(zhì)性低（I2=24%），但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、潛在的發(fā)表偏倚、均未實(shí)施盲法，應(yīng)將其視為本研究的局限性。盡管Meta 分析顯示中醫(yī)辨證論治聯(lián)合西藥治療WD相對(duì)于常規(guī)西藥有優(yōu)勢(shì)，但尚不足以對(duì)其療效及安全性得出肯定的可推薦的結(jié)論。為全面客觀的評(píng)估中西結(jié)合治療的優(yōu)越性，有必要開展一系列嚴(yán)密、精準(zhǔn)的RCT，以進(jìn)一步支持我們的結(jié)果。綜上所述，補(bǔ)腎活血化濁方聯(lián)合西藥常規(guī)治療肝豆?fàn)钭冃跃哂酗@著療效，我們可推廣中藥補(bǔ)腎活血化濁方作為肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委煼椒ㄖ唬宫F(xiàn)有藥物發(fā)揮出最強(qiáng)的治療作用，同時(shí)使西藥的毒副作用減小到最低限度[21]，本文旨通過Meta 分析為臨床治療提供可靠的理論支持。