合并腦梗死的肥厚性硬腦膜炎1例

李矜玥，于美玉，焦卓敏，張雪梅

肥厚性硬腦膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是硬腦膜的一種非特異性的炎癥反應，病理表現為硬腦膜的慢性纖維炎性增厚。HCP的發病率較低，可累及硬腦膜的不同區域，因此臨床表現呈多樣性，癥狀包括：頭痛、癲癇、無力、感覺障礙及顱神經麻痹。其發病過程和許多疾病密切相關。臨床上最終確診HCP較難，誤診率極高。若未能早期給予治療，HCP的癥狀將會在數月內迅速加重，神經系統累及的范圍進一步擴大，患者的生活質量明顯受累，由此可見HCP的早期診治是十分重要的。以下為1例合并腦梗死的HCP的病例報道。

1 病例介紹

患者，女性，46歲，因“頭痛伴惡心嘔吐4月余，服藥后認知障礙2日”于2017年5月19號入院。患者2017年1月無明顯誘因出現雙側顳部搏動樣頭痛，呈持續性，伴有惡心嘔吐，自述嘔吐為噴射樣，嘔吐物為胃內容物，服止痛藥可緩解。2017年2月在當地醫院進行檢查，未發現明顯異常，予靜脈點滴對癥支持治療，頭痛未見好轉，反而加重，口述分級評分（verbal rating scale，VRS）可達10分。2個月間反復因頭痛住院治療，但未發現明確病因。2017年4月行頭部CT檢查示小腦幕緣密度增高，考慮蛛網膜下腔出血（圖1）。行MRI增強掃描可見：大腦鐮、小腦幕有增強效應（圖2）。MRA檢查顯示：左側頸內動脈動脈瘤（圖3）。后行動脈瘤介入手術，術后頭痛癥狀略好轉。術后10 d余，頭痛癥狀再次加重，此次為雙側枕部脹痛，再次入院。患者因長期惡心嘔吐，進食少，體重進行性下降，入院時體重約為60 kg。PET-CT檢查顯示：腦動脈瘤術后改變，左側頸內動脈區可見結節狀致密影；大腦鐮、小腦幕內均可見均勻略高密度影。余雙側大、小腦半球、基底節區及丘腦等CT影像學及18F-氟代脫氧葡萄糖分布未見異常。給予消炎補液治療。患者入院2 d前自行口服“老鼠藥”，后出現精神癥狀，就診于我院。病程中，患者食欲下降，飲食量少，4個月來體重下降至50 kg，其他一般狀態尚可。

既往史：既往無其他疾病病史。無吸煙、飲酒史。家族無類似疾病病史。

體格檢查：體溫37.7 ℃，血壓135/74 mm Hg，心率50次/分，呼吸16次/分。心肺腹未見明顯異常。神經系統檢查：譫妄狀態，查體不能配合，慢性消耗病容，雙眼各向活動自如，雙側瞳孔等大同圓約3.0 mm，轉頭轉頸自如，四肢肌力肌張力粗測正常，反射、感覺、共濟查體等不能配合。頸強陽性，克尼格征及布魯辛斯基征陰性。

實驗室檢查：

圖1 患者頭顱CT結果（2017年4月）

圖2 患者頭顱增強MRI結果（2017年4月）

圖3 患者頭顱MRA結果（2017年4月）

丙氨酸氨基轉移酶104 U/L，天冬門氨酸氨基轉移酶165 U/L，膽堿酯酶4368 U/L，肌酸激酶268 U/L，乳酸脫氫酶280 U/L，血鉀2.4 mmol/L，血氯90 mmol/L，白細胞計數10.5×109/L，中性粒細胞百分比82.8%，淋巴細胞百分比10.5%，血紅蛋白106 g/L，紅細胞計數3.32×109/L，葉酸3.1 mmol/L，維生素B12883 mmol/L，抗核酸抗原抗體（antinuclear antibody，ANA）譜陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）陰性，乙肝病毒表面抗體（+），乙肝病毒核心抗體（+）。抗甲狀腺過氧化物230.13 IU/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體35.34 IU/mL，hs-CRP為13.87 mg/L。腰穿檢查：顱內壓270 mm Hg，外觀無色透明，潘氏試驗弱陽性，細胞計數30個，腦脊液氯離子117 mmol/L，腦脊液總蛋白778 mg/L，腦脊液免疫球蛋白G指數為1.71。

入院診斷：

肥厚性硬腦膜炎？

藥物中毒？

左頸內動脈動脈瘤栓塞術后

低鉀血癥

治療經過：入院后因患者低鉀血癥立即給予靜脈補鉀及灌腸補鉀。考慮精神癥狀為“鼠藥”中毒及全身消耗性狀態的結果，但家屬未能提供鼠藥成分，且服藥時間過長，此時毒理學檢查敏感性及特異性較低，未行毒理學檢測。密切監測患者生命體征，給予患者促毒物排泄、靜脈營養治療。患者發熱及血象高可能是系統性疾病所致，但也不能除外感染可能，所以給予患者抗感染治療。

入院第2天，患者突發右上肢無力，上肢不能抬舉，下肢可以行走。查體：意識朦朧，查體不能完全配合，右上肢肌力2+級，右下肢肌力4級，余查體無變化。結合患者癥狀及查體，定位于上行網狀激活系統及左側皮質脊髓束，考慮患者可能發生腦梗死，急行頭部CT檢查，結果顯示雙側腦室旁低密度影，小腦幕緣密度增高，腦溝裂變淺（圖4）。頭部DWI示左側大腦半球多發片狀彌散受限信號，診斷皮質下型分水嶺區缺血性腦梗死（圖5）。結合患者長期營養不良狀態及較差的進食情況，考慮低血容量性病因可能性大，給予雙重抗血小板、擴容、改善腦循環、保護腦組織治療。

入院第3天時患者意識恢復，右側肢體無力癥狀改善，上肢可抬舉，下肢可行走。查體：神志清楚，言語流利，右上肢肌力3+級，右下肢肌力4級，左側肢體肌力正常，右側肌張力略高，左側肌張力正常，腱反射活躍對稱，未見明顯感覺異常，共濟查體正常。腦膜刺激征陰性。

由于患者頭部CT上小腦幕高密度持續了1個月以上，腰穿腦脊液非血性，可以排除蛛網膜下腔出血的診斷，結合長期頭痛史，考慮可能為HCP。相關檢查及化驗未能發現繼發性病因（感染、自身免疫性疾病等），考慮特發性可能性較大。立即給予甲潑尼龍250 mg/d靜脈點滴3 d，120 mg/d靜脈點滴5 d，患者頭痛癥狀明顯減輕。考慮患者有抑郁傾向，給予患者文拉法辛75 mg口服，每日1次。之后甲強龍80 mg/d靜脈點滴5 d后，改為潑尼松50 mg/d口服治療。

出院時患者頭痛及右側肢體無力癥狀均明顯改善，VRS為0分。查體：神志清楚，言語流利，雙眼各向活動自如，雙側瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，轉頭轉頸自如，右側肢體肌力5-級，左側肢體肌力正常，右側肌張力略高，左側肌張力正常，腱反射活躍對稱，未見明顯感覺異常，共濟查體正常。腦膜刺激征陰性。出院時復查頭部MRI增強掃描，可見硬腦膜病灶增強效應減輕，硬腦膜肥厚情況改善（圖6）。出院后囑患者早期以每周減10 mg潑尼松的速度進行激素減量，后期減慢撤藥速度，最后以2片潑尼松長期維持治療。

出院診斷：

特發性肥厚性硬腦膜炎

腦梗死

左側頸內動脈系統

低灌注

左頸內動脈動脈瘤栓塞術后

抑郁狀態

低鉀血癥

圖4 患者頭顱CT結果（2017年5月）

圖5 患者頭顱DWI結果（2017年5月）

出院后隨訪，當激素減量至40 mg時頭痛癥狀再次復發。再次就診，給予激素120 mg靜脈點滴治療，癥狀未緩解。轉入上級北京協和醫院進一步治療，再次進行頭部CT及增強MRI檢查（圖7～圖8），并行硬腦膜活檢，病理顯示為致密纖維結締組織，有較多淋巴細胞、漿細胞浸潤。相關檢查強烈提示為HCP的診斷。給予甲潑尼龍1000 mg每日1次靜脈點滴3 d，之后減量為500 mg每日1次靜脈點滴3 d后，改為口服潑尼松龍片60 mg每日1次，頭痛癥狀明顯緩解。出院后囑咐患者2周減1片（5 mg），直至完全停藥。半年后隨訪，患者恢復良好，無癥狀反復。

2 討論

肥厚性硬膜炎（hypertrophic pachymeningitis，HP）是與硬膜炎性纖維增生相關的一類罕見疾病。雖然隨著科學技術的快速發展，疾病的診斷手段進一步精進，但從1869年J.M.Charcot等[1]首次報道HP直至現在，世界范圍診斷HP的病例仍然非常少。據日本Tomomi Yonekawa等[2]統計，2005-2009年全世界診斷的HP患者僅有159名，發病率約為0.949/10萬，平均發病年齡是（58.3±15.8）歲。至今為止已發表的HP相關文章也僅有數百篇。

圖6 患者頭顱增強MRI結果（2017年5月）

圖7 患者頭顱CT結果（2017年7月）

圖8 患者頭顱增強MRI結果（2017年7月）

根據硬膜累及的部位可以將其分為顱腦型、脊柱型及顱腦脊柱共患型。臨床上報道較多的為HCP，顱腦、脊柱兩部位同時累及的HP罕見報道[3]。根據病因可將HP分為兩類：原發性HP及繼發性HP。繼發性HP，即有明確的合并疾病或誘因，包括感染（萊姆病、梅毒、結核分枝桿菌、真菌、腦囊蟲病、人體T細胞白血病病毒、假單胞菌導致的惡性外耳道炎等）、外傷、自身免疫性疾病（韋格納肉芽腫病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、結節病、白塞綜合征、顳動脈炎等）、腫瘤（轉移癌、淋巴瘤、腦膜瘤等）、其他混雜因素如血液透析、黏多糖病、鞘內藥物注射等[4-5]。但絕大多數HP患者未能發現明確的致病原因，即原發性HP，又稱特發性肥厚性硬膜炎（idiopathic hypertrophic pachymeningitis，IHP）[6]。IHP的女性發病率高于男性，平均發病年齡在（54.8±16.5）歲[2，7]。作為HP中最常見的類型，IHP的診斷需要排除其他繼發性因素的可能。

頭痛及顱神經損傷是HCP患者最常見的臨床癥狀。Ian F.Parney等[8]發現，頭痛、顱神經麻痹、共濟失調的癥狀在顱腦型HP患者中分別占88%、62%及32%。頭痛多局限于枕部，可作為唯一癥狀持續數年[9]。其他癥狀有癲癇、記憶力喪失、精神癥狀、意向性震顫、痛性眼肌麻痹、垂體功能紊亂、聽力減退等。普遍認為頭痛是由于局部或彌漫性的硬腦膜炎癥導致，也有人推測可能是硬腦膜肥厚導致顱內壓增高、腦水腫或腦積水所致。據Duangnapa Roongpiboonsopit等[7]統計，單純以頭痛起病的HCP患者約占12.5%。當硬腦膜嚴重肥厚壓迫顱神經發出部位，會表現為顱神經麻痹癥狀。Ⅰ～Ⅻ顱神經損傷的病例均有報道。最常累及的顱神經是外展神經及動眼神經，其次是視神經、三叉神經、聽神經、滑車神經，面神經[10]。另外，肥厚的硬腦膜還會壓迫鄰近的腦實質或靜脈回流通路，導致局部神經系統缺損癥狀，表現為單癱、偏癱或癲癇。極少情況下，HCP可能合并頸內動脈梗阻、靜脈竇阻塞及梗阻性腦積水。

MRI是HCP的主要診斷及療效評估手段。增厚的硬腦膜可在MRI上表現為T1WI等或低信號、T2WI低信號及邊緣高信號。而在增強掃描中，特別是T1WI中，多表現為高信號，這可能是硬腦膜的纖維組織及炎性反應區域表現。病灶多局限于第四腦室、雙側額葉、小腦幕等部位。顱底的病灶較少見。彌漫性硬腦膜肥厚患者中可見線性或結節狀強化，結節狀強化提示硬膜的不均勻增生，可能和硬腦膜的反復感染及不同部位的感染相關，此現象多提示不良預后。有時HCP患者的CT及MRI表現會被誤診為蛛網膜下腔出血，腰穿可幫助HCP的診斷。也有人推薦使用PET-CT作為診斷及治療的一項評估檢查[11]。

硬膜的病理活檢有助于最終的診斷，可以對HP的病因學診斷提供線索，確定是否是結核性、真菌性或阿米巴性，這將決定進一步的治療方案。IHP的病理結果多表現為增厚的纖維化硬膜，合并有慢性炎癥細胞如淋巴細胞及漿細胞浸潤所致的慢性炎癥反應。HP患者病理還可見慢性非特異性顆粒樣增生、淋巴濾泡形成、玻璃樣變性、干酪樣壞死、上皮樣細胞及朗格漢斯細胞。顆粒樣改變可出現在硬膜的不同區域，則提示HP在中樞神經系統的彌漫性累及。

對于繼發性HP，主要的治療方案是治療病因，如曲霉菌性HP需要選擇兩性霉素B或氟康唑，而結核性HP需要抗結核治療。目前IHP推薦的一線治療為糖皮質激素。在使用糖皮質激素治療前，必須明確IHP的診斷，排除其他誘因，特別是感染，否則糖皮質激素將會加重病情[12]。臨床多采取激素沖擊治療，雖然有部分患者在激素減量過程常有癥狀反復，這可能是由于早期糖皮質激素治療減量過快或不規律用藥所致，但在調整了激素劑量后，癥狀大部分均可改善，這進一步證實激素沖擊治療的有效性[10]。另外，臨床上不乏激素抵抗或在激素減量過程中反復發作的患者，在調整激素劑量后仍未見緩解，此時則需要額外的免疫抑制劑控制病情[13]。T.Bosman等[14]對入組的60名患者采用最多的治療方案是糖皮質激素治療（93%），其中糖皮質激素單藥治療占65%。在這些患者中，復發的患者占46%。另有一部分患者聯合免疫抑制劑治療，如硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨蝶呤，病情均得到了長期控制。但并不是所有的患者合并免疫抑制劑治療后均能得到癥狀緩解。據Tomomi Yonekawa 等[2]統計，單純糖皮質激素治療對于58.7%患者是有效的，而另外21.4%的患者在糖皮質激素合并免疫抑制劑后得到癥狀緩解。Duangnapa Roongpiboonsopit等[7]在給予患者糖皮質激素及硫唑嘌呤聯合治療后，臨床癥狀完全康復、反復遷延發作及復發的患者率分別為40%、40%及20%。由此可見，糖皮質激素和免疫抑制劑治療雖有可觀的治療效果，但仍有一大部分患者無法得到癥狀緩解。有人建議使用利妥昔單抗治療此類患者，相關的臨床證據也證實了其良好的治療效果，但將利妥昔單抗作為皮質激素抵抗HP患者的治療方案還需要進一步的研究[15]。此外，手術去除增生的硬膜也是HP患者的可行性選擇，而臨床病例也發現術后患者的癥狀可得到迅速緩解[16]。但是，手術難以切除脊髓腹部的長節段病灶，僅能選擇去除盡可能寬的受累硬膜，這限制了手術的適合人群。

本例患者以單純頭痛癥狀起病，不伴有顱神經麻痹癥狀。頭顱CT可見小腦幕增厚硬腦膜，ANA譜及ANCA譜均為陰性，甲狀腺相關抗體滴度明顯增加僅提示免疫性因素的參與，血清hs-CRP增加提示體內存在炎癥反應。腦脊液壓力明顯增高，呈炎性改變，細胞中度增加，以單核細胞為主，葡萄糖、氯化物未見明顯異常，腦脊液蛋白中度增加，以上均符合上文所述。由于未能發現明確致病誘因，最終診斷為特發性HCP。此患者的輕度肝功能異常可能為乙型肝炎所致。在使用糖皮質激素治療后，患者的頭痛癥狀明顯好轉。該患者在北京協和醫院行活檢，結果顯示致密纖維結締組織，有較多淋巴細胞、漿細胞浸潤，提示其為特發性HCP。口服“老鼠藥”導致的精神癥狀導致患者不能配合進食飲水，結合頭部MRI上顯示的左側分水嶺區彌散受限，部位和病變硬腦膜距離較遠，排除HCP相關性腦梗死，最后考慮為低血容量性腦梗死。若HCP患者發生神經功能缺損癥狀，需要鑒別是HCP的硬腦膜壓迫腦組織所致，還是合并其他新發疾病所致，后者發生概率極小，但也不能完全排除，本例患者即為特例之一。HCP合并腦梗死的患者目前未見報道，此患者是首例合并發生的案例。

若患者表現為慢性頭痛，同時伴有難以解釋的多發性顱神經損傷癥狀，此時需要考慮HCP的診斷。首先，MRI檢查可見典型的硬腦膜肥厚病灶。其次，確定HCP是繼發性的還是原發性的。原發性HCP的診斷需要通過血清學檢查及腦脊液檢查排除結核性、真菌性、萊姆病、梅毒性、顱內感染及腫瘤等病因。特發性HCP主要和自身免疫相關，所以若在給予糖皮質激素及免疫抑制劑治療后，癥狀有所改善可進一步確定HCP的診斷。若患者表現為糖皮質激素治療抵抗，則需要質疑特發性HCP的診斷，此時進行硬膜的活檢是必要的[17]。繼發性HCP的診斷主要根據病理活檢及病因治療的有效性。若病因難以確定時，試驗性治療可以幫助診斷。大多數HCP患者的預后是良好的。希望能在越來越多的關注下，HCP患者均能得到及時的正確診斷及治療，從而減輕患者的痛苦及家庭負擔，減少社會的壓力。