藥物誘導(dǎo)玻璃體液化及后脫離的研究現(xiàn)狀

吳煜波，王晨光，蘇冠方

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科中心 眼底病科,吉林 長春130041)

伴隨自然科學(xué)的發(fā)展和臨床研究的進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)一些玻璃體視網(wǎng)膜疾病與玻璃體視網(wǎng)膜界面的變化密切相關(guān)。年齡相關(guān)性玻璃體不完全后脫離或病理狀態(tài)的玻璃體視網(wǎng)膜粘連會誘發(fā)玻璃體積血、黃斑前膜、黃斑裂孔、孔源性視網(wǎng)膜脫離等疾病。手術(shù)治療是現(xiàn)階段治療玻璃體視網(wǎng)膜界面疾病的主要方法，術(shù)中力求完全切除玻璃體以解除玻璃體視網(wǎng)膜粘連是手術(shù)成功的關(guān)鍵，但玻璃體視網(wǎng)膜粘連緊密的病例會明顯增加手術(shù)難度，且術(shù)中及術(shù)后出現(xiàn)出血、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥的幾率更大[1]。近年來，已有大量關(guān)于藥物誘導(dǎo)玻璃體液化、輔助手術(shù)產(chǎn)生完全性玻璃體后脫離的研究，本文將對近年誘導(dǎo)玻璃體液化及后脫離的藥物予以綜述。

1 誘導(dǎo)玻璃體后液化及后脫離的藥物類型、機制及進(jìn)展

根據(jù)藥物作用機制的不同，目前誘導(dǎo)玻璃體液化及后脫離的藥物可分為三大類，分別是單純誘導(dǎo)玻璃體液化劑、玻璃體視網(wǎng)膜界面活性劑和兼具兩種功能的藥物。單純玻璃體液化劑主要包括透明質(zhì)酸酶、膠原蛋白酶，中性蛋白酶僅發(fā)現(xiàn)具有作用于玻璃體視網(wǎng)膜界面的功能，而軟骨素酶、納豆激酶、組織纖溶酶原激活物、纖溶酶在液化玻璃體的同時也可解構(gòu)玻璃體視網(wǎng)膜界面組織[2]。

1.1 透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase)

玻璃體內(nèi)的透明質(zhì)酸通過結(jié)合水分子填充膠原蛋白支架結(jié)構(gòu)中的空隙，防止膠原纖維間互相凝集的同時，維持著玻璃體凝膠結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和透明度[3]。透明質(zhì)酸酶可特異性地將葡萄糖胺的C1和葡萄糖醛酸的C4之間的氨基葡萄糖鍵斷裂從而降解透明質(zhì)酸，降低玻璃體的粘度。該酶在已報道的動物實驗中誘導(dǎo)玻璃體液化的效率較低[4,5]。2004年，高度純化的羊透明質(zhì)酸酶通過了FDA的認(rèn)可，一項III期實驗[6]向玻璃體積血的人眼中分別注射不同濃度的羊透明質(zhì)酸酶以評估該酶的效能并隨訪36個月，結(jié)果顯示單次注射55IU羊透明質(zhì)酸酶1個月后即可觀察到患者積血濃度的降低和視力的提高，并可持續(xù)3個月。其注射后最常見的并發(fā)癥是急性、自限性的輕中度前房炎癥反應(yīng)，且炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度與注射濃度正相關(guān)。該酶誘導(dǎo)效能較低的原因可能與透明質(zhì)酸酶特異性有關(guān)[7]，該酶僅作用于透明質(zhì)酸分子，通過引起水分流失使玻璃體塌陷成較松弛的結(jié)構(gòu)，殘留的膠原蛋白等其他大分子由于缺少了彼此間透明質(zhì)酸的阻擋而重新交聯(lián)聚集，蛋白聚糖保持著完整性且變成了濃縮狀態(tài)，最終導(dǎo)致玻璃體的粘附性反而增加。綜上，目前的研究只能表明透明質(zhì)酸酶具有良好的安全性，其誘導(dǎo)效能并不理想。

1.2 膠原酶(collagenase)

膠原酶是從溶組織梭狀芽孢桿菌中純化而得的一種細(xì)菌溶解酶，該酶可溶解玻璃體內(nèi)的膠原蛋白。早期，人們在兔眼中應(yīng)用該酶發(fā)現(xiàn)伴隨劑量的增加，兔眼玻璃體逐漸液化，而當(dāng)達(dá)到臨床顯著程度的液化時，兔眼出現(xiàn)了內(nèi)界膜損傷和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的破壞。當(dāng)該酶在兔眼內(nèi)超過24 h時，出現(xiàn)了晶狀體渾濁、內(nèi)界膜部分侵蝕和廣泛出血的表現(xiàn)[8]。動物實驗的結(jié)果一方面提出了膠原酶誘導(dǎo)玻璃體液化的可能，一方面也警示該酶潛在的或與劑量和時間正相關(guān)的毒性作用。在關(guān)于人眼的研究中，Moorhead LC[9]發(fā)現(xiàn)注射24U膠原酶的人眼纖維增殖膜上出現(xiàn)了點片狀的出血點。至于該酶有效性的探索，有研究者發(fā)現(xiàn)膠原酶雖將玻璃體內(nèi)膠原纖維消化成更小的碎片，使得玻璃體的硬度降低，但因透明質(zhì)酸網(wǎng)絡(luò)完好無損，最終結(jié)果是殘存的玻璃體更粘稠，玻璃體視網(wǎng)膜間的粘附性可能增加了[10]。目前，某些膠原酶誘導(dǎo)效能低可能與該酶應(yīng)用濃度有關(guān)，也可能與玻璃體自身結(jié)構(gòu)有關(guān)，因玻璃體是由多種膠原蛋白構(gòu)成，其中Ⅱ型、Ⅴ/Ⅺ型、Ⅵ型、Ⅸ型等膠原蛋白共同組建了玻璃體的骨架，單一膠原酶無法對所有膠原亞型有效，所以無法進(jìn)入膠原蛋白交聯(lián)結(jié)構(gòu)的核心解構(gòu)所有膠原蛋白[11]。由此可見，膠原酶尚無法成為運用于玻璃體切割手術(shù)的輔助性藥物。

1.3 中性蛋白酶(dispase)

又稱分散酶，是從多粘芽孢桿菌(Bacillus polymyxa)中分離出的一種中性的分子量41 kDa的蛋白酶，可選擇性地分離IV型膠原和纖維連接蛋白[12]。早先，TH Tezel[13]等將不同濃度的中性蛋白酶注入離體豬眼，產(chǎn)生了不同程度的玻璃體后脫離，隨后他們向離體人眼玻璃體注入5 U/ml的中性蛋白酶，基本上所有離體人眼都出現(xiàn)了完全性玻璃體后脫離的現(xiàn)象。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[14]，當(dāng)在幼豬眼內(nèi)成功誘導(dǎo)玻璃體后脫離時，一定濃度的中性蛋白酶即刻可導(dǎo)致視網(wǎng)膜前出血和類炎性免疫反應(yīng)，且該酶應(yīng)用的濃度越高、暴露時間越長，眼內(nèi)產(chǎn)生視網(wǎng)膜內(nèi)出血、晶狀體半脫位等毒性作用的可能性越大。有學(xué)者[15,16]發(fā)現(xiàn)該酶在誘導(dǎo)兔眼玻璃體后脫離的過程中亦會造成不同程度的視網(wǎng)膜出血、白內(nèi)障及前房反應(yīng)，同時，伴隨ERG波幅的降低，透射電鏡可觀察到部分視網(wǎng)膜超微結(jié)構(gòu)的破壞。Zhu D[16]等在即將行眼球眶內(nèi)摘除術(shù)的患者眼內(nèi)注射了2.5IU 的中性蛋白酶，隨即出現(xiàn)了視網(wǎng)膜出血的跡象，而玻璃體內(nèi)僅出現(xiàn)了霧狀混濁，他們認(rèn)為該酶可能會破壞視網(wǎng)膜內(nèi)界膜，滲透并破壞微血管壁。因此，中性蛋白酶目前仍處于動物實驗階段，其安全性及毒性作用有待進(jìn)一步研究。

1.4 軟骨素酶(Chondroitinase)

軟骨素酶可特異性地作用于硫酸軟骨素多糖(CSPGs Chondroitin sulfate proteoglycans)，多應(yīng)用于治療CSPGs增多的疾病，如脊髓損傷、瘢痕疙瘩、腫瘤等，該酶已獲得美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)的批準(zhǔn)。在玻璃體內(nèi)，CSPGs存在于各型膠原蛋白間，與透明質(zhì)酸等大分子結(jié)合以穩(wěn)定玻璃體結(jié)構(gòu)。過去的二十年，各種動物實驗表明軟骨素酶可活化玻璃體內(nèi)的CSPGs以誘導(dǎo)玻璃體液化，亦可作用于玻璃體視網(wǎng)膜粘連緊密的區(qū)域如玻璃體基底部、視乳頭，作為界面活性劑影響玻璃體視網(wǎng)膜界面的粘附性[17]。Bishop等[18]證實軟骨素酶可在不破壞玻璃體結(jié)構(gòu)的情況下顯著解聚離體牛眼玻璃體內(nèi)的透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素，降低玻璃體的濕重。Hageman GS等[19]將20-10000IU的軟骨素酶作為玻璃體切割手術(shù)的輔助劑注入食蟹獼猴眼和離體人眼，注射后5-10 min，該酶即可分離視網(wǎng)膜和玻璃體，且沒有對內(nèi)界膜產(chǎn)生破壞性影響。注射后14-16個月里，對食蟹獼猴眼進(jìn)行觀察，也未發(fā)現(xiàn)該酶遠(yuǎn)期副作用。然而，關(guān)于該酶有效性的報道存在不一致性，有學(xué)者分別對比了軟骨素酶、纖溶酶、透明質(zhì)酸酶應(yīng)用于豬眼的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)注射1IU軟骨素酶1 h內(nèi)玻璃體后脫離的效率較空白對照組沒有增加,且在3種酶類中，軟骨素酶液化玻璃體的效率最低[20]。目前該酶應(yīng)用于人眼玻璃體的臨床研究鮮有報道，其誘導(dǎo)效率和安全性仍需要諸多實驗的評估。

1.5 納豆激酶(Nattokinase)

納豆激酶是由枯草桿菌產(chǎn)生的由275個氨基酸組成的絲氨酸蛋白酶[6]，具有強效的纖溶活性，可在抑制Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制劑的同時起到強化纖溶酶原激活劑的作用[21]。Takano A[22]向兔眼中分別注射不同濃度的納豆激酶并持續(xù)觀察1周發(fā)現(xiàn)，注射0.1FU、1FU該酶30 min后，電鏡下可觀察到玻璃體后脫離的出現(xiàn)。ERG顯示0.1FU的納豆激酶會導(dǎo)致1周內(nèi)b波波幅短暫性降低，且組織學(xué)上未見該劑量對視網(wǎng)膜產(chǎn)生的毒性作用，然而1FU的劑量會導(dǎo)致不可逆的a、b波波幅的顯著降低，且組織切片染色提示網(wǎng)膜內(nèi)叢狀層變薄，裂隙燈和間接檢眼鏡下可觀察到視盤附近輕度的網(wǎng)膜前出血。由此，可初步認(rèn)為0.1U是納豆激酶在兔眼中應(yīng)用安全且有效的濃度，鑒于該酶可成功誘導(dǎo)玻璃體后脫離，期待未來展開更多有關(guān)納豆激酶的臨床研究以確證其安全性。

1.6 胰蛋白酶(Trypsin)

胰蛋白酶家族最先在胰腺中被發(fā)現(xiàn)，起源于具有高度同源性基因的3個不同蛋白酶絲氨酸，由(胰蛋白酶1-4)4種酶組成。胰蛋白酶1具有分解I型膠原的活性，胰蛋白酶2可直接降解Ⅱ型膠原的螺旋結(jié)構(gòu)。近年來，人們在玻璃體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了胰蛋白酶1、2，進(jìn)一步的PCR分析發(fā)現(xiàn)，玻璃體生理性液化可能是通過視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生的胰蛋白酶2-4實現(xiàn)，此類酶在玻璃體液化過程中削弱了玻璃體視網(wǎng)膜間的粘附性[23]。向離體牛眼中注射胰蛋白酶發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)的蛋白聚糖被分解，但較大的膠原纖維仍保持完整[7]。該酶應(yīng)用于誘導(dǎo)玻璃體液化及后脫離的機制和可能性有待大量探索。

1.7 纖溶酶原(Plasminogen)/纖溶酶(Plasmin)

纖溶酶原是存在于血漿中的一條含有約790個氨基酸組成的單鏈絲氨酸蛋白酶，可在內(nèi)源激活物如組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator，u-PA)等或外源性激活物如鏈激酶(streptokinase，SK)等的作用下激活成纖溶酶。纖溶酶可降解玻璃視網(wǎng)膜界面的糖蛋白，如層粘連蛋白和纖維連接蛋白，還可激活玻璃體皮質(zhì)內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶，從而誘導(dǎo)玻璃體后脫離[24]。目前，關(guān)于該酶的研究主要分為眼內(nèi)注射纖溶酶原+纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物、纖溶酶三大方向。

1.7.1纖溶酶原和(或)纖溶酶原激活物

Raczyńska D[25]等將重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)注入患有玻璃體黃斑牽拉癥狀的人眼并持續(xù)隨訪6個月，發(fā)現(xiàn)牽拉解除率rt-PA組(33.3%)高于空白對照組(16.7%)，且rt-PA組的視力存在輕微的提高，膜厚度顯著減少，除注射后導(dǎo)致短暫性眼壓增高外未發(fā)現(xiàn)該藥物其他副作用。Karimi S等[26]的研究結(jié)果表示向人眼注射t-PA可提高最高矯正視力、減少膜厚度，但無法誘導(dǎo)出完全性玻璃體后脫離。趙曦泉等[27]聯(lián)合應(yīng)用賴氨酸-纖溶酶原和瑞替普酶在兔眼中成功誘導(dǎo)出了完全性玻璃體后脫離，賴氨酸-纖溶酶原是纖溶酶原在彈性蛋白水解作用下的產(chǎn)物，比纖溶酶原更易激活為纖溶酶，瑞替普酶是rt-PA的一種衍生物。然而，盡管該實驗結(jié)果印證了一定劑量的賴氨酸-纖溶酶原和瑞替普酶有效，但組間比較提示高濃度藥量可能對視網(wǎng)膜產(chǎn)生不可逆影響，且該研究樣本量較小，因此，仍需要進(jìn)一步的大樣本實驗佐證聯(lián)合應(yīng)用的有效性及安全性。

1.7.2纖溶酶

近年來，臨床上開展了多個關(guān)于玻璃體切割術(shù)術(shù)前或術(shù)中行玻璃體腔注射纖溶酶的研究，涵蓋包括病理性和外傷性黃斑裂孔[28]、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、玻璃體黃斑牽拉綜合征[29]等多種疾病，結(jié)果表明該酶具有良好的誘導(dǎo)玻璃體液化及后脫離的效能，且電子顯微鏡下未發(fā)現(xiàn)該酶對視網(wǎng)膜產(chǎn)生顯著毒性作用的證據(jù)。纖溶酶的應(yīng)用多從自體纖溶酶(autologous plasmin enzyme，APE)、微纖溶酶兩種類型展開。

APE來源于患者自身或母體血液，通過親和色譜法，經(jīng)濃縮、纖溶酶原激活物激活等制備而成。糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、玻璃體黃斑牽拉綜合征的患者行玻璃體腔注射APE后，可出現(xiàn)視力提高、玻璃體后脫離等現(xiàn)象[30,31]。Lee[32]將APE應(yīng)用于兒童玻璃體切割手術(shù)之前，發(fā)現(xiàn)該酶可輔助手術(shù)，提高玻璃體視網(wǎng)膜粘連的解除率。然而，APE的應(yīng)用依然存在局限性，Matonti F認(rèn)為單次注射應(yīng)用SK制備的APE不足以誘發(fā)完全性玻璃體后脫離，解除玻璃體黃斑牽拉，且注射APE后可預(yù)測的誘發(fā)因素和具體機制尚不明了[33]。因此，關(guān)于APE的大樣本研究有待進(jìn)一步開展。同時，由于APE穩(wěn)定性極差，可通過自溶或結(jié)合α2-抗纖溶酶而失活，這對其制備和保存工藝提出了巨大的挑戰(zhàn)，盡管Alireza M[30]提出應(yīng)用u-PA分離提純APE較SK物美價廉,但其實施過程依然耗時、繁瑣且昂貴，難以在臨床實際中推廣。

微纖溶酶的出現(xiàn)解決了自體纖溶酶的諸多問題，該酶分子量更小且保留著同等酶活性。Ocriplasmin屬微纖溶酶,是分子量僅27.2 kDa的重組絲氨酸蛋白纖溶酶片段。2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ocriplasmin用于治療有癥狀的玻璃體黃斑粘連疾?。?013年該藥獲得歐盟市場授權(quán)。

早期，Ⅱ期臨床實驗提出了Ocriplasmin的有效性與安全性，其推薦應(yīng)用方式為單次注射0.125 mg。多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床實驗發(fā)現(xiàn)，注射該酶后6個月時，Ocriplasmin組較假注射組的玻璃體黃斑粘連緩解率、黃斑裂孔閉合率及最佳矯正視力提高≥2行的比例高，隨訪24個月的結(jié)果(OASIS)顯示 Ocriplasmin組較假注射組的玻璃體黃斑牽拉緩解率、黃斑裂孔閉合率均高，表明Ocriplasmin在短期及中長期內(nèi)均具備一定有效性[34,35]。 Jackson[36]等的研究證實，6個月時Ocriplasmin組較空白對照組視力提高20%。已報道的Ocriplasmin主要不良反應(yīng)包括16.8%飛蚊癥、8.2%進(jìn)展性白內(nèi)障、7%一過性或輕微的炎癥反應(yīng)，注射后視網(wǎng)膜脫離或視網(wǎng)膜撕裂的發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異[37]。2014年，醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心(Center of Medicare and Medicaid Services CMS) 比較了玻璃體切割術(shù)和玻璃體腔注射Ocriplasmin在治療玻璃體黃斑粘連及黃斑裂孔疾病時的成本效益，推薦玻璃體切割術(shù)為治療的首選。然而最新一項經(jīng)機構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)的單中心、多醫(yī)師、長達(dá)15個月的回顧性成本效益分析表明盡管首次介入治療的成功率玻璃體切割術(shù)較注射Ocriplasmin高，但適時地在玻璃體黃斑粘連及黃斑孔患者中應(yīng)用Ocriplasmin是更高成本效益的選擇[38]。

伴隨Ocriplasmin的逐漸推廣，其臨床應(yīng)用的切實效果成為人日益關(guān)注的焦點。目前，Ocriplasmin的有效性仍存在一定局限性和選擇性，研究者發(fā)現(xiàn)Ocriplasmin注射組中28天內(nèi)玻璃體黃斑粘連的緩解更易發(fā)生在<65歲、無黃斑前膜、玻璃體黃斑粘連直徑≤1500 μm、有晶體眼的人群中，其中年齡<65歲的患者最佳矯正視力較年長者提高2-3行，在伴有黃斑孔的患眼中，直徑≤250 μm的黃斑孔應(yīng)用Ocriplasmin的閉合率更高[39]。另外，在一些特定的臨床情況，如巨大黃斑裂孔、高度近視、無晶狀體眼、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜等，Ocriplasmin缺乏足夠的臨床證據(jù)支持其可行性。同時，Ocriplasmin應(yīng)用的安全性也在持續(xù)追證。Margo等[40]報道了在注射Ocriplasmin后14個月時依然存在的OCT及視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram,ERG)異常，表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液的積聚和視桿細(xì)胞敏感性的降低。OASIS后續(xù)實驗應(yīng)用ERG檢查了部分受試者以評估全視網(wǎng)膜的超微結(jié)構(gòu)和功能，數(shù)據(jù)提示部分受試者注射Ocriplasmin后的第7天或第28天會出現(xiàn)急性一過性的全視網(wǎng)膜ERG≥40%基線水平的降低，然而有趣的是，出現(xiàn)ERG降低的受試者具有更高的玻璃體黃斑粘連分解率，且較沒有發(fā)生ERG降低的受試者有更好的視覺改善，研究者們認(rèn)為該種情況ERG的降低或許可能預(yù)測著玻璃體黃斑粘連的分解[41]。Schatz A的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，暗適應(yīng)時ERG最低刺激強度的振幅顯著降低，且比明適應(yīng)時下降更多，提示視桿細(xì)胞感受器可能較視錐細(xì)胞感受器更易受Ocriplasmin影響，他們分析這一改變可能與Ocriplasmin對視網(wǎng)膜細(xì)胞層粘連蛋白和纖維連接蛋白產(chǎn)生的負(fù)作用有關(guān)。然而，由于ERG屬于非特異性且受多種因素如光刺激強度和持續(xù)時間等影響的診斷工具，尚無法完善評估Ocriplasmin的安全性。另外，最新的報道中有學(xué)者[42]在治療玻璃體黃斑粘連綜合征時評估了玻璃體切除術(shù)和注射Ocriplasmin這兩種方法，發(fā)現(xiàn)注射Ocriplasmin的患者出現(xiàn)了最佳矯正視力的短時間降低、視網(wǎng)膜下液的積聚和橢圓體帶完整性的喪失，而這種類似表現(xiàn)并未出現(xiàn)在玻璃體切除術(shù)治療的患者中。在接下來的研究中，可以考慮聯(lián)合對比應(yīng)用Ocriplasmin前后的全視網(wǎng)膜ERG數(shù)據(jù)、患者視功能情況和玻璃體視網(wǎng)膜界面解剖層面的變化等以評估該酶的安全性并拓展該酶有效性的最佳臨床應(yīng)用范圍。

2 總結(jié)及展望

綜上所述，理想的藥物誘導(dǎo)玻璃體液化及后脫離的確可以解除玻璃體黃斑粘連、減少或避免玻璃體切割手術(shù)并發(fā)癥，但其探索過程道阻且長。由于不同藥物機制不同，有研究者提出“雞尾酒”療法，即同時聯(lián)合多種酶類誘導(dǎo)玻璃體液化及后脫離，但未見具有臨床意義的報道。目前，玻璃體軟骨素酶、納豆激酶及胰蛋白酶停留在動物實驗階段。中性蛋白酶由于其毒性作用，關(guān)于該酶的研究似乎暫時擱置。膠原酶和透明質(zhì)酸酶雖得到了安全應(yīng)用于人眼的證實，但其有效濃度尚不明朗。軟骨素酶雖已獲得FDA批準(zhǔn)，但近年來關(guān)于該藥應(yīng)用于眼科的臨床有效率、市場研發(fā)及普及度等未有新突破，依然是所謂的“孤兒藥”。至于纖溶酶(原)類藥物，最佳纖溶酶原激活物的選擇、配伍方法及濃度缺乏統(tǒng)一定論，自體纖溶酶穩(wěn)定性的調(diào)控、應(yīng)用濃度、制備工藝等仍不明確。纖溶酶，尤其是Ocriplasmin的大量臨床研究給藥物誘導(dǎo)玻璃體液化及后脫離帶來了諸多希望。在未來，可繼續(xù)深入探究Ocriplasmin的作用機制，著眼于明確其安全性及適應(yīng)癥、提高有效性、擴(kuò)充該酶可應(yīng)用的患者群體和病種、降低成本，進(jìn)行更多關(guān)于該酶的隨機、長期、多中心大樣本的研究。