注射劑配液工藝中直接接觸藥液的橡塑材料的質(zhì)量管理策略探討

彭小剛

重慶藥友制藥有限責(zé)任公司 重慶 401121

1. 背景

我們知道，所有與藥物溶液直接接觸的物質(zhì)都會(huì)將不溶性或可溶性物質(zhì)釋放到藥物溶液中。不溶性物質(zhì)通常被稱為顆粒污染，而可溶性物質(zhì)通常被稱為提取物(或萃取物)。這些物質(zhì)可能會(huì)影響藥物的安全性和有效性。在過(guò)去，直接與表面材料接觸的液體的相容性被認(rèn)為更關(guān)注于容器和密封系統(tǒng)，因?yàn)檫@些材料與產(chǎn)品接觸的時(shí)間較長(zhǎng)，并且與產(chǎn)品的保質(zhì)期有關(guān)。隨著認(rèn)識(shí)的提高，相容性研究的范圍已擴(kuò)展到產(chǎn)品工藝流程中的其他工藝輔助橡膠和塑料材料[1]。

在注射劑配液過(guò)程中，直接與液體接觸的橡塑材料通常包括硅膠管、墊片、密封圈、一次性加藥系統(tǒng)等。這些材料的成分可能溶解在接觸的液體中，也可能與液體相互作用，影響藥物的質(zhì)量和安全性。如何對(duì)這些直接接觸液體化學(xué)品的橡塑材料采取合適的質(zhì)量管理策略，目前國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)還比較薄弱。本文旨在探索橡塑材料的質(zhì)量控制策略，為行業(yè)提供切實(shí)可行的參考。

2. 參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

A.G MP要求

中國(guó)2010年版GMP規(guī)定“生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不良影響。生產(chǎn)設(shè)備與藥品直接接觸的表面應(yīng)光滑、光滑、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品種釋放物質(zhì)。”歐盟GMP和美國(guó)GMP對(duì)生產(chǎn)設(shè)備也有類似的要求。本規(guī)定不僅適用于生產(chǎn)設(shè)備，而且適用于生產(chǎn)過(guò)程中與液體直接接觸的橡塑材料，因?yàn)檫@些材料通常是設(shè)備的一部分。

B.行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

c.藥典標(biāo)準(zhǔn)

目前，對(duì)制藥過(guò)程中直接與液體接觸的橡塑材料，還沒有具體的規(guī)定或標(biāo)準(zhǔn)。但是，在醫(yī)藥產(chǎn)品中使用的橡塑容器和密封件標(biāo)準(zhǔn)可以借鑒。在這方面，美國(guó)和歐洲、日本藥典中都有相應(yīng)的規(guī)定。在2015年版的《中國(guó)藥典》中，相關(guān)的橡塑容器和密封件沒有檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)，只在9621《藥品包裝材料通用要求指南》中進(jìn)行了相關(guān)原則性描述[2]。

1）美國(guó)藥典（U S P）

美國(guó)藥典USP-1031“醫(yī)藥容器、醫(yī)療器械和植入物材料的生物相容性”提供了橡膠、塑料和醫(yī)藥容器、醫(yī)療器械和植入物的指南。應(yīng)評(píng)估聚合物的生物相容性。試驗(yàn)程序包括USP-381《注射用橡膠密封條》、USP-661《容器》、USP-87《體外生物反應(yīng)試驗(yàn)》、USP-88《體內(nèi)生物反應(yīng)活性試驗(yàn)》。

USP-381《注射用橡膠密封件》是橡膠塞的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，涉及到從藥品中提取材料。采用水提液和異丙醇回流殺菌。這些檢測(cè)指標(biāo)包括濁度、還原性物質(zhì)、重金屬、pH值變化和總提取物。本標(biāo)準(zhǔn)只提供測(cè)試方法，不提供可接受的限值。

所有塑料的物理和化學(xué)測(cè)試方法和可接受限度規(guī)定在USP-661“容器”中。以水為提取介質(zhì)，檢測(cè)非揮發(fā)性物質(zhì)、點(diǎn)火殘?jiān)⒅亟饘佟⒕彌_能力等指標(biāo)。還需要進(jìn)行生物檢測(cè)。試驗(yàn)項(xiàng)目包括USP-87“體外生物反應(yīng)試驗(yàn)”和USP-88“體內(nèi)生物反應(yīng)試驗(yàn)”。提取物驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)詳見表1：

急性腎功能損傷（acute kidney injury，AKI）是一類臨床綜合征，多種因素均可能會(huì)造成急性腎功能損傷[1]，很多研究顯示，在急性腎功能損傷的腎臟組織中會(huì)出現(xiàn)氧自由基代謝紊亂的情況，脂質(zhì)氧化物的濃度明顯升高，所以我們認(rèn)為觀察急性腎損傷及藥物對(duì)小鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的影響具有重要的臨床意義[2]。

表1 . U S P中塑料容器材質(zhì)在純化水溶劑中提取物驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

USP-87“體外生物反應(yīng)試驗(yàn)”適用于橡膠、塑料和高分子聚合物的生物反應(yīng)器活性試驗(yàn)。包括瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)、直接接觸試驗(yàn)和洗脫試驗(yàn)三種方法。如果材料不符合體外生物反應(yīng)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，則不需要進(jìn)行體內(nèi)生物反應(yīng)試驗(yàn)。

USP-88“體內(nèi)生物活性試驗(yàn)”適用于橡膠、塑料和高分子聚合物的生物活性試驗(yàn)。包括系統(tǒng)注射試驗(yàn)、皮內(nèi)試驗(yàn)和種植體試驗(yàn)三種方法。除符合體外生物反應(yīng)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)外，塑料級(jí)(USP I-VI級(jí))的材料還需根據(jù)等級(jí)要求進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)生物反應(yīng)試驗(yàn)[3]。

2）歐洲藥典（E P）

歐洲藥典對(duì)包裝材料和容器有一系列規(guī)定：如EP-3.2.2為“醫(yī)用塑料容器”，EP-3.2.8為“一次性無(wú)菌塑料注射器”，EP-3.2.9為“粉末和凍干粉末的膠塞”。注射用塑料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳見3.2.2.1。萃取試驗(yàn)主要包括外觀、pH值、還原劑、吸光度和澄清度。驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)見表2：

表2 . E P中輸液用塑料容器材質(zhì)在純化水溶劑中提取物驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

3）日本藥典（J P）

日本藥典包括JP-7.02《塑料容器》、JP-7.03《輸液用橡膠》等檢測(cè)方法。JP-7.02《塑料容器》包括一系列化學(xué)試驗(yàn)和規(guī)定的限度：如燃燒試驗(yàn)(殘?jiān)⒅亟饘佟U、鎘、錫)、萃取試驗(yàn)(水萃取、發(fā)泡試驗(yàn)、pH、還原性物質(zhì))、紫外光譜、蒸發(fā)殘?jiān)?。提取物的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)如表3所示：

表3 . J P中塑料容器材質(zhì)在純化水溶劑中提取物驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

適用于包裝容量為100ml或以上的輸液制劑與藥物直接接觸的橡膠制品。試驗(yàn)包括鎘、鉛、提取物(性狀、泡沫試驗(yàn)、pH、還原性物質(zhì)、非揮發(fā)物、紫外光譜)、急性全身毒性、熱原試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)。

3. 質(zhì)量管理策略

與容器和密封系統(tǒng)相比，直接接觸液體化學(xué)品的橡膠和塑料材料，如閥門隔膜、密封、硅膠管和一次性成分系統(tǒng)，風(fēng)險(xiǎn)更小。這些材料的選擇應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行GMP規(guī)范，并參照上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從評(píng)估計(jì)劃開始。評(píng)估計(jì)劃主要用于提取風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于系統(tǒng)開發(fā)評(píng)估計(jì)劃，需要對(duì)產(chǎn)品流程有全面的了解，包括但不限于：

◆材料組件的材質(zhì)和等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)示（如USP Class I～VI）

◆工藝溶液或溶劑

◆接觸時(shí)間、接觸面積、接觸溫度

◆不同工藝階段存在橡塑提取物的可能性

◆其它有助于了解工藝流的信息

對(duì)于直接與液體接觸的橡塑材料，我們的核心關(guān)注點(diǎn)是萃取物的影響。采購(gòu)前對(duì)這些材料進(jìn)行提取評(píng)價(jià)的一般步驟如下：

1)在公司內(nèi)部建立材料安全評(píng)估小組，確定待測(cè)材料的質(zhì)量、所含萃取物、所使用的模型溶劑以及可接受的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)。

2)制定一份與液體直接接觸的橡塑材料清單，描述所使用的材料類型(如聚丙烯、三元乙丙橡膠等)、制造商、類別號(hào)等。同時(shí)，制定一份產(chǎn)品的材料清單和工藝流程圖。

3)結(jié)合產(chǎn)品材料和工藝信息，對(duì)直接與液體接觸的材料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)排序。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)使用所有可用的信息和數(shù)據(jù)。評(píng)估因素包括但不限于：

◆溶劑/藥液的提取能力

◆接觸時(shí)間長(zhǎng)短、接觸面積大小

◆藥液的溫度

◆組件內(nèi)在抗提取特性

◆提取物毒性程度

4)根據(jù)材料的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)排序，以及公司現(xiàn)有的資源，最終決定選擇哪些材料進(jìn)行提取評(píng)價(jià)。

5)獲取選定材料的提取數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可以從供應(yīng)商或內(nèi)部測(cè)試中獲得。如果供應(yīng)商提供足夠的質(zhì)量測(cè)試數(shù)據(jù)，則不需要內(nèi)部測(cè)試數(shù)據(jù)。如果獲得的質(zhì)量試驗(yàn)數(shù)據(jù)不充分，可能需要對(duì)材料進(jìn)行首次萃取試驗(yàn)，采用模型溶劑或液體設(shè)計(jì)的工藝條件最差。

制定所有直接接觸液體橡膠和塑料材料的采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)。如果可能，制定工廠檢驗(yàn)放行程序也有助于對(duì)此類材料的管理。這些程序應(yīng)闡明如何訂購(gòu)、接收、存儲(chǔ)、測(cè)試和釋放這些材料，并確定哪些材料需要提取測(cè)試。

應(yīng)該指出,質(zhì)量管理的橡膠和塑料材料直接接觸液體,評(píng)估計(jì)劃應(yīng)該在產(chǎn)品開發(fā)階段開始,在整個(gè)產(chǎn)品生命周期,這有助于確保產(chǎn)品接觸表面的提取并不會(huì)改變藥物的純度和安全性,以充分保證藥品的質(zhì)量。